L'episodio si svolge due settimane dopo il matrimonio di Turk e Carla, al loro arrivo dal viaggio di nozze. I rapporti tra J.D. ed Elliot non sono dei migliori. Inoltre al Sacro Cuore è arrivata l'attraente quanto distratta nuova psicologa, Molly Clock.

Sia J.D. che Elliot sono candidati per diventare supervisore e lo diventeranno entrambi, venendo però costretti a dividersi un unico ufficio. Nel frattempo il figlio di un benefattore dell'ospedale viene ricoverato con uno strano problema.

Il Dr. Cox e Jordan vengono a sapere da Ted che il loro divorzio non è valido perché hanno firmato dei documenti sbagliati, e cercano di rimediare. Intanto J.D. passa il tempo con il suo nuovo gioco, ovvero "insassare" le persone.

J.D. chiede al Dr. Cox di fare un discorso di incoraggiamento ai suoi specializzandi, ma il dottore li terrorizza dicendo loro che ben presto uccideranno qualcuno dei propri pazienti. J.D., impressionato, evita in tutti modi di prestare cure ai suoi pazienti per evitare così di ucciderli accidentalmente.

J.D. e Turk hanno un nuovo passatempo: registrare i loro pensieri con un registratore tascabile. Elliot invece trova in Molly un esempio da seguire e decide di affrontare il Dr. Cox, pagandone però le conseguenze.

Alla porta di J.D. bussa il fratello Dan con in mano una torta, annunciando la morte del loro padre. Dopo il funerale Dan decide di rimanere vicino a J.D., anche se in realtà è proprio lui ad avere bisogno di una mano.

Dopo tre settimane dalla morte del padre Dan è ancora in città e comincia a frequentare Elliot: ovviamente J.D. non ne è molto contento. Il Dr. Cox intanto vuole far capire alla dottoressa Clock che non tutti sono buoni.

La dottoressa Molly Clock deve trasferirsi a Milwaukee e Elliot decide di organizzare per lei una festa d'addio. Proprio al termine dei festeggiamenti J.D. e Molly si baciano, iniziando così una brevissima relazione.

Al Sacro Cuore tutti sono in tensione per l'arrivo dell'ispettrice sanitaria e avvocata Neena Broderick, che ogni anno mette sempre più in difficoltà i medici. Elliot decide di nascondere lo sbadato Doug per evitare che l'ispettrice lo possa vedere.

J.D. e Neena ora sono fidanzati e Turk non è felice della cosa, dato che Neena è l'avvocato che un suo paziente ha assunto per farlo licenziare. Turk chiede quindi a J.D. di lasciare la donna.

In ospedale arriva un cantante bisognoso di un rene e l'unico a poterglielo fornire è il figlio. J.D. va a trovare il figlio del cantante per spiegargli le condizioni del padre e convincerlo a donargli il rene per salvargli la vita.

Durante un pranzo, J.D. chiede a tutto lo staff del Sacro Cuore di raccontare il momento migliore che abbiano mai vissuto. Tutti se ne vanno per non voler dirlo, ma pian piano vengono fatti vedere tutti i momenti migliori di ognuno.

J.D. in ospedale inizia a venir soprannominato "Il re delle diagnosi", perché le diagnosi sono il suo punto forte, mentre Elliot viene definita "La regina delle emergenze", dato che le emergenze e le decisioni veloci sono il suo forte.

In ospedale arrivano due irlandesi. Uno dei due è ferito e svenuto, mentre il secondo sostiene di essere il fratello. Questo riesce ben presto a farsi amare da tutte le donne dall'ospedale grazie alla sua simpatia e al suo fascino.

Ad un bar J.D. incontra Kylie, una barista. Lui ne rimane subito innamorato. Il giorno dopo Kylie si presenta all'ospedale con il fidanzato e J.D. scopre qualcosa di scottante sul suo conto.

J.D. esce con Kylie e per sbaglio investe un vagabondo ferendogli la mano. J.D. è quindi costretto a portarlo all'ospedale per farlo medicare, scoprendo però che questi ha una malattia contagiosa.

La televisione dice che il morbo della mucca pazza è tornato e che tutte le persone che hanno mangiato carne bovina possono essere contagiate. Il Sacro Cuore viene quindi letteralmente invaso da centinaia di persone che vogliono controllare se sono malate.

Carla e Turk mandano via di casa J.D. perché vogliono avere un po' di spazio tutto per loro. J.D. comincia quindi a chiedere a tutti gli amici e conoscenti un posto per dormire.

All'ospedale si ripresenta la Dr.ssa Molly Clock, anche se per poco. Carla è arrabbiata con Turk perché è ancora in contatto con una sua ex-fidanzata. Intanto l'Inserviente scommette contro Cox di riuscire ad ottenere un appuntamento con Elliot.

Turk e Carla sono in crisi matrimoniale e vanno ogni settimana da uno psicologo per capire e affrontare i loro problemi. Kelso fa notare a Cox che con i pazienti è troppo duro, facendo arrivare così svariate lamentele all'ospedale.

J.D. e Carla vanno insieme al bar per divertirsi, si ubriacano e tornano a casa di Elliot, dove si baciano. La mattina dopo si risvegliano e scoprono ciò che è accaduto, raccontandolo ad Elliot. Tutti promettono che non lo diranno a Turk.

Cox spaventa una ragazza affetta da epilessia ed Elliot lo rimprovera. Intanto l'Inserviente riesce a farsi regalare da Kelso una nuova uniforme azzurra. Ma appena indossata scopre che con il nuovo vestito nessuno ha più paura di lui.

Al Sacro Cuore arriva un'anziana signora che si era sentita male a casa sua. Insieme a lei c'è il suo vicino di casa Jake, che l'ha vista svenuta sulle scale. La donna, che non ha famiglia, chiede a Jake il suo parere per una decisione difficile.

Davanti ad un bar un uomo si sente male e non respira, dato che un pezzo di cibo gli si è incastrato in gola, e Turk lo salva. Cox lo vede salvare l'uomo e i due fanno una scommessa: Turk scommette che non dirà a nessuno del suo salvataggio, mentre Cox scommette che l'ego di Turk avrà il sopravvento su di lui.

L'episodio finale della quarta stagione inizia con J.D. da solo in un nuovo appartamento, con Raudy a fianco e con una lacrima che gli scende dalla guancia. Tutto l'episodio è un flashback che racconta gli eventi che hanno portato a quella scena.