House sta cercando di disintossicarsi in clinica per liberarsi delle allucinazioni che lo hanno tormentato nell'ultimo periodo della sua vita. Il Dottor Nolan si rifiuta di firmare il permesso per restituire la licenza per esercitare la professione di medico ad House, a meno che questi non partecipi al suo programma di recupero.

House torna al Princeton dove continua a concentrarsi sulla sua guarigione, stupendo però la Cuddy con l'annuncio riguardo a un grande cambiamento che vuole fare nella sua vita. Intanto, il team di medici è alle prese con un creatore di video-giochi che preferisce seguire le cure suggerite da i suoi lettori su internet piuttosto che le cure dei medici.

Un controverso politico africano viene ricoverato al Princeton Plainsboro per essere curato da una malattia che ha contratto, ma il team di House non è del tutto convinto di voler aiutare un dittatore accusato di crimini contro l'umanità. Nel frattempo, Wilson cerca di far pace con un vicino di casa, anche se House non lo aiuta in questo tentativo, anzi.

Il figlio di un ricco uomo d'affari viene portato al Princeton Plainsboro e il padre insiste affinché sia House ad occuparsi del caso. Nel frattempo, Chase e Foreman si preparano a fornire informazioni sul caso Dibala.

Il team di House si deve occupare del caso di un poliziotto con alle spalle una famiglia in cui sia il padre, che il nonno, che il bisnonno sono stati uccisi da un improvviso infarto all'età di 40 anni. House non è molto d'accordo ma Cameron decide di insistere, mentre Chase deve fare i conti con le conseguenze delle sue azioni nel caso Dibala.

Dopo una notte di bagordi, una giovane ragazza viene ricoverata al Princeton Plainsboro dove i medici hanno difficoltà a fare la diagnosi, anche perché la stessa ragazza non è del tutto onesta su cosa è avvenuto veramente. Nel frattempo, Cuddy, Wilson e House trascorrono qualche giorno lontano dall'ospedale per una conferenza.

House riesce finalmente ad ottenere nuovamente la sua licenza e, di conseguenza, torna a capo della sua unità giusto in tempo per affrontare il caso di Hank Hardwick, un attore di film per adulti ricoverato per un inspiegabile dolore agli occhi. Intanto, la Cuddy si ricorda che il suo lavoro non è facilmente conciliabile con la vita sentimentale.

House e il suo team devono vedersela con il caso di James Sidas, un brillante fisico che ha deciso di abbandonare il lavoro di ricerca per un altro impiego, sostenendo che la sua intelligenza è stata solo un fardello che ha gli ha portato depressione e dipendenza.

Un vecchio amico ed ex-paziente di Wilson viene ricoverato nella clinica perché soffre di una paralisi al suo braccio destro. Nel frattempo, la Cuddy continua nella sua ricerca di una nuova casa.

Uno spacciatore di droga collassa improvvisamente mentre sta completando una vendita. Nel frattempo, House e Wilson si mettono in competizione per guadagnarsi le attenzioni di una vicina di casa, mentre alla clinica Taub, Chase e Thirteen si divertono con uno scherzo.

Il team si occupa del caso di Valerie, una affascinante manager che viene colta improvvisamente e in modo apparentemente inspiegabile da fortissimi dolori. Durante la cura della paziente, tutti gli uomini, compreso House, vengono ipnotizzati dal suo fascino, per cui spetterà a Thirteen tenere alta l'attenzione sulla risoluzione del caso.

Il team di House deve cercare di guarire una stella del football giovanile prima di una gara molto importante. Quando però il paziente presenta una serie di sintomi inspiegabili, fanno fatica a essere tutti d'accordo sulla diagnosi. Intanto, Marcus, il fratello di Foreman, fa una visita a sorpresa.

Un giorno ordinario di lavoro al Princeton Plainsboro, visto dagli occhi della Dott.ssa Cuddy. Una giornata che si dimostra molto stancante, visto che l'amministratrice dell'ospedale deve vedersela con numerosi problemi e contrasti tra i vari membri dello staff che metteranno alla prova le sue capacità, le sue competenze e la sua perseveranza.

Il team di House prende in carico il caso di una blogger che viene ricoverata perché soffre di sanguinamenti improvvisi e ha la pelle ricoperta di lividi inspiegabili. Dal suo letto d'ospedale, la paziente aggiorna il suo blog parlando delle sue condizioni, dei suoi sintomi, delle cure e dei medici che la seguono.

Il team di House è alle prese con il caso di una giovane che sviene inspiegabilmente durante una gita scolastica. Arrivata in clinica la ragazza continua ad avere allucinazioni che i medici non riescono a curare. Intanto, Wilson cerca di arredare il nuovo appartamento.

Un neonato scompare inspiegabilmente dal Princeton Plainsboro che, per questo motivo, viene messo sotto sequestro e chiuso per impedire che nessuno esca o entri dall'edificio. I vari membri del team di House si trovano quindi chiusi all'interno dell'ospedale.

Il team di House prende in carico un paziente, Sir William, un cavaliere per il quale devono cercare di trovare la causa dei suoi malanni. Nel frattempo, Wilson decide di ricominciare da capo con una delle sue tre ex-mogli.

House e il suo team si occupano del caso di una donna malata che è sposata è ha un matrimonio "aperto". La felicità della donna, nonostante le sue condizioni e il suo tipo di matrimonio, incuriosiscono i medici. Nel frattempo, House cerca di mettere alla prova la relazione tra Wilson e Sam.

Il team di House cerca di fare la corretta diagnosi al fidanzato di una giovane ragazza che, però, è sorpresa di scoprire particolari sul suo passato che le aveva tenuto nascosti. Nel frattempo, House passa del tempo fuori coi suoi colleghi.

Mentre si trova ad una seduta con il Dottor Nolan, House racconta il caso di una donna arrivata alla clinica senza ricordarsi chi fosse. Mentre cerca di risolvere i suoi problemi di salute, il medico deve anche aiutarla a ritrovare la sua identità.