Quando il Segretario di Stato rimane vittima di incidente aereo, il Presidente Dalton si reca personalmente da uno dei suoi ex dipendenti alla CIA, Elizabeth McCord, per offrirle ufficialmente il posto vacante. La prima sfida nel suo nuovo ruolo è quella di portare a casa due giovani americani ingiustamente detenuti in Siria, ma la minaccia di qualcosa di molto più pericoloso e subdolo è dietro l'angolo.

L'ambasciata americana nello Yemen si trova improvvisamente sotto attacco, e per contenere i danni Elizabeth prende una scelta coraggiosa che le potrebbe costare la sua credibilità. Nel frattempo a casa McCord si svolge un'altra piccola crisi interna quando la figlia maggiorenne, Stevie, decide di lasciare il college dopo che la protesta da lei organizzata contro l'università arriva ai giornali.

Durante una conferenza stampa con una rappresentazione francese, la giornalista Gina Fisher accusa il governo statunitense di aver spiato i propri alleati e non, dichiarando di aver ottenuto informazioni segrete da un insider nel Dipartimento di Stato non più attivo che oggi si fa chiamare Viper. Nel frattempo, Henry scopre la carriera della moglie può influire negativamente sulla propria di insegnante.

Proprio mentre Elizabeth riesce a mediare una delicata situazione tra Cina e Giappone che avrebbe potuto scatenare una terza guerra mondiale, una studentessa cinesa si rifiuta di imbarcarsi per il suo paese e chiede asilo politico agli Stati Uniti. Nel frattempo, la tensione tra le due sorelle di casa McCord sale sempre di più, mentre Nadine prende a cuore la celebrazione in onore dell'ex Segretario di Stato.

La Segretaria di Stato è ha due situazioni delicate tra le mani: da una parte l'Iran si rifiuta di cessare le attività in un reattore nucleare, costringendo il governo a prendere in considerazione un'azione militare; dall'altra, le relazioni amichevoli con il Canada rischiano di rompersi quando Elizabeth si rifiuta di firmare un verbale falsificato. Nel frattempo il figlio Jason è impegnato a scoprire di più sul lavoro del padre.

Mentre Blake continua ad indagare su Nadine, attraverso il marito Elizabeth viene a conoscenza di un'imminente crisi nell'Africa occidentale che potrebbe essere sventata con un intervento militare. Quando però il Presidente Dalton decide contro, la segretario di stato prende un'iniziativa pubblica.

Elizabeth deve decidere sul primo viaggio ufficiale da effettuare come Segretario di Stato, e dopo aver optato per la Turchia il Presidente Dalton le fa capire di come l'India sia una scelta più conveniente. Nel frattempo Stevie rimane in America con il padre, il quale viene scoperto durante un appuntamento con un attraente donna.

Elizabeth si scaglia contro il Presidente Dalton per aver riattivato il ruolo di Henry all'interno dell'NSA senza consultarla, mentre nel frattempo il marito si rende conto di quanto sia pericoloso il suo nuovo ruolo. Intanto una crisi politica in Moldavia attrae l'attenzione della Casa Bianca, mentre cresce la tensione tra Matt e Daisy dopo l'annuncio del fidanzamento di quest'ultima.

Per scoprire cosa sia veramente accaduto al suo predecessore, Elizabeth chiede aiuto alle risorse della CIA ed Isabelle, e confida nell'esperienza del marito come pilota dell'Air Force quando ottiene l'audio del presunto incidente aereo che ha ucciso Vincent Marsh. Nel frattempo Matt rivela al Segretario di Stato di aver ricevuto precisi ordini dallo staff del Presidente Dalton.

Durante un delicato incontro con una delegazione Iraquena, l'intero dipartimento di stato viene messo al sicuro a causa di un individuo armato avvicinatosi all'esterno degli uffici; Elizabeth cerca di mantenere la situazione il più civile possibile, ma un tradurre la riconosce e l'accusa di essere stata coinvolta nella morte del cugino. Nel frattempo Matt si ritrova faccia a faccia con Win, il fidanzato di Daisy.

Dopo la rivelazione che Marsh possedeva un acconto segreto in Venezuela, Isabelle scopre che Nadine è l'unica ad averne accesso ed Elizabeth cerca di cogliere l'occasione per una visita ufficiale in Sudamerica. Nel frattempo Alison approfitta dell'assenza dei genitori per ospitare il suo nuovo ragazzo, sotto il beneplacito della sorella Stevie.

In occasione del loro venticinquesimo anniversario, Henry ed Elizabeth partono per New York per una breve vacanza, lasciando da soli Alison e Jason. Nel frattempo, un incidente diplomatico nasce quando un ufficiale americano viene ucciso da un trafficante di droga tra il Texas ed il Messico.

Un diplomatico del Bahrain viene accusato di aver tenuto ssegregata la domestica per tre anni, ma la sua immunità gli permette di passarla liscia; quando un rappresentate dello stato le fa visita per discutere l'incidente, Elizabeth scopre che si tratta di un ex compagno di college, il Principe Yousif Obaid. Nel frattempo Patrick, il padre di Henry, è in visita alla famiglia McCord.