Tony Soprano, il boss della mafia del New Jersey, ha un attacco di panico durante un barbecue e decide di andare in terapia. Con l'aiuto della Dottoressa Melfi spiega i conflitti tra le sue famiglie e le difficoltà che affronta sul piano lavorativo.

Cristopher e Brendan organizzano il dirottamento di un carico merci, ma il loro piano naufraga quando Junior lo scopre. Il clan di Tony fa un favore all'insegnante di scienze di AJ. Tony poi costringe Livia a trasferirsi in una casa di cura contro la sua volontà.

Tony, Paulie e Silvio entrano in un nuovo business che li porta ad avere a che fare con il proprietario di un hotel che è ebreo. Tony deve anche vedersela con la lunga sofferenza per una malattia terminale del suo amico Jackie Aprile. Intanto Meadow chiede a Cristopher un favore che potrebbe metterlo nei guai.

Quando Jackie si arrende definitivamente al cancro, Tony decide di dare a Junior quello che vuole. Cristopher si arrabbia quando scopre il destino di Brendan, mentre Tony utilizza un poliziotto che lavora per lui per far controllare la Dott.ssa Melfi e Carmela gli da un ultimatum riguardo alla terapia.

Tony porta la figlia Meadow a fare una visita all'università. Mentre si trova lì, incontra un ex-mafioso, un pentito ora sotto protezione che in passato ha fatto catturare molti uomini che lavoravano con Tony. I due iniziano a confrontarsi, mentre Tony cerca di non farsi scoprire da sua figlia. Intanto Carmela riceve una visita.

Il clan di Tony è poco contento di scoprire che Junior non ha intenzione di rispettare i vecchi patti. Per risolvere la situazione, Tony chiama da New York Jhonny Sack. Intanto Carmela è furiosa sia perché Tony non le aveva detto che la sua terapista è una donna, sia perché le sue cure lo rendono impotente.

AJ viene sospeso da scuola per aver bevuto il vino sacro. E' l'occasione per Tony per ricordare la sua infanzia, quando suo padre conduceva uno stile di vita davvero unico. Intanto Livia apprende della terapia del figlio grazie ad una visita di AJ.

Il clan dei Soprano inizia freneticamente a pulire casa perché si sospetta l'arrivo dell'FBI per una perquisizione. Intanto Cristopher è deluso nel non risultare nella lista e per alcune decisioni prese. Livia informa Junior della terapia di Tony.

Tony e Silvio studiano contromisure drastiche quando scoprono alcune informazioni sull'allenatore della squadra di calcio di Meadow. Tony inoltre apprende un segreto che Junior non vuole rivelare e la tensione fra i due raggiunge il culmine durante una partita di golf.

Tony ha una brutta esperienza quando cerca di avere un rapporto di amicizia nel mondo dei "civili". Nel frattempo Cristopher e Adriana tentano di sfondare nel business della produzione musicale, ma i loro sogni vanno ben presto in fumo.

Tony è scioccato di scoprire che il suo amico di lunga data Big Pussy possa essere una talpa; per questo manda Paulie ad investigare più da vicino sui suoi comportamenti sospetti. Junior arriva ad un punto di rottura quando scopre che Tony sta manovrando alle sue spalle e decide di mettersi d'accordo con Livia per punirlo.

Tony è scosso dalla scomparsa di Big Pussy e aumenta la dose dei suoi medicinali. Lascia casa sua solo per andare a trovare una ragazza italiana che vive vicino. Anche AJ ha problemi con le donne in occasione del suo primo ballo ufficiale. Junior e Mikey mandano due uomini per dare una lezione a Tony.