Amara scatena una nebbia scura su una piccola città, portando tutti alla follia. Dean e Sam si rendono conto che questa è una versione più forte del virus nero che Amara aveva in precedenza scatenato. Fanno squadra con lo sceriffo per proteggere la città, ma il loro vecchio rimedio non funziona più. Nel frattempo, Chuck avanza una proposta interessante.