È passato un anno dagli eventi del finale della scorsa stagione, e ora Dean vive una vita "normale" con la sua nuova famiglia. Le cose cambiano quando sulla scena fa ritorno Sam, riportato sulla Terra dopo poco tempo dalla sua scomparsa. Sam spiega a Dean di non averlo contattato prima perché voleva che il fratello avesse una vita normale.

Sam è alla caccia di un mutaforma che ha già sterminato tre famiglie rapendo dei neonati. Quando il caso diventa ancora più complicato chiede aiuto a Dean, che però non vuole lasciare la sua nuova famiglia. I due si ritrovano comunque a dover accudire un neonato salvato dagli attacchi di un mutaforma.

Sam e Dean chiedono aiuto a Castiel durante le indagini su una serie di uccisioni avvenuti con le stesse modalità delle piaghe d'Egitto. Castiel conferma che gli uomini di Mosè sono stati usati per gli omicidi e rivela ai fratelli che il Paradiso si trova in uno stato di caos totale.

Bobby scopre che il demone Crowley non ha alcuna intenzione di mantenere la sua promessa e restituirgli l'anima. Chiede allora aiuto ai due fratelli per prendere la situazione in pugno e farla pagare al demone una volta per tutte.

Un gruppo di ragazze scompare nel nulla e i due fratelli cercano di capire la causa della loro scomparsa. Quando scoprono che nella cittadina sono arrivati dei vampiri li affrontano, ma Dean viene morso da uno di essi. Per ritornare normale dovrà andare nella tana dei vampiri e bere il sangue di uno di loro.

Sam e Dean indagano su una serie di suicidi, scoprendo che a tutte le vittime erano state dette delle terribili verità, in grado di farli impazzire. I due fratelli iniziano allora a credere che qualcuno stia invocando Veritas, la dea della verità.

Dean inizia a sospettare che Samuel stia nascondendo qualcosa e non sia chi dice di essere. Sam però non è d'accordo e si fida ciecamente del nonno. Le cose si complicano quando tutta la famiglia si unisce per una caccia.

I due fratelli indagano sulla morte violenta di alcune persone: sembra che ad uccidere siano dei licantropi. In realtà mentre le morti si susseguono si scopre che il colpevole potrebbe essere un uomo in grado di mutare forma in un cane a piacimento.

Mentre i due fratelli indagano su delle apparizioni di UFO, Dean viene rapito da un entità aliena. Quando si sveglia, però, scopre che a rapirlo non sono stati gli alieni, bensì delle fate. Il problema è che è solo lui a vederle, ed quindi difficile catturarle.

Meg rapisce i due fratelli e cerca di farsi dire da loro dove si nasconde Crowley. Sam riesce allora a trovare un accordo: la porteranno da Crowley se lei in cambio chiederà al demone di riportare sulla Terra l'anima di Sam.

Dean chiede aiuto alla Morte per tornare in possesso dell'anima di Sam. La Morte accetta di aiutarlo solo se sarà disposto a sostituirlo per 24 ore. Nel frattempo Sam, che non rivuole indietro la sua anima, chiede a Balthazar di fare in modo che essa non possa tornare nel suo corpo.

Sam si risveglia con la sua anima intatta nel suo corpo e senza ricordare nulla dell'anno e mezzo appena passato. Dean decide di non raccontargli nulla per avere una possibilità di ripartire da zero con suo fratello. I due allora iniziano ad indagare su un nuovo caso.

Una misteriosa fonte spinge i due fratelli in Rhode Island, in una città in cui sono sparite nel nulla alcune ragazze. Una volta giunti sul luogo, Sam inizia ad avere dei misteriosi flashback dei tempi in cui cacciava demoni insieme al nonno.

Una serie di omicidi occorrono a poche città di distanza. Le indagini dei due fratelli rivelano che i colpevoli potrebbero essere dei manichini. Nel frattempo Dean riceve una telefonata da Ben, che gli chiede di tornare a casa per aiutare la madre.

L'Arcangelo Raffaele lancia un attacco su Castiel e i suoi alleati, inviando un micidiale killer da Sam e Dean. Nel tentativo di salvare i due fratelli, Balthazar li manda in un universo alternativo dove i due sono attori che interpretano una serie televisiva.

I due fratelli partono alla ricerca di un mostro rilasciato dalla Madre di Tutto. Mentre indagano si imbattono in Samuel e Gwen, anche loro in cerca della creatura. Samuel e Bobby iniziano ben presto a litigare sul modo di procedere nelle indagini.

Dopo che Balthazar riesce a cambiare la storia impedendo al Titanic di affondare, il Destino decide di rimettere le cose a posto uccidendo tutti quelli che avrebbero dovuto morire nel corso del naufragio. Castiel suggerisce ai due fratelli di ucciderla prima che sia troppo tardi.

Mentre continuano la ricerca di un modo per fermare Eve, i due fratelli trovano il diario di Samuel Colt. L'uomo potrebbe avere la risposta ai loro problemi e per questo i due fratelli chiedono a Castiel di farli tornare indietro nel tempo e incontrarlo.

I due fratelli riescono finalmente a rintracciare Eve in una piccola cittadina dell'Oregon. Scoprono quindi che tutti gli abitanti della città sono stati trasformati in demoni ma, stranamente, stanno anche morendo tutti, uno dopo l'altro.

Castiel racconta le vicende della guerra in Paradiso e gli eventi che hanno portato lui e l'Arcangelo Raffaele a diventare nemici. Bobby crede che l'angelo stia nascondendo qualcosa ma Dean si rifiuta di crederlo.

Crowley rapisce Lisa e Ben sperando che i due fratelli si facciano da parte senza intraciare i suoi piani. Sam e Dean però decidono di chiamare Balthazar per chiedergli aiuto. Nel frattempo Bobby prosegue le indagini da solo.