La civiltà moderna è crollata sotto il peso di un parassita fungino che infetta gli esseri umani e li trasforma in mostri. Joel, un uomo indurito dalla volontà di sopravvivere, viene ingaggiato per scortare la quattordicenne Ellie fuori da una zona di quarantena oppressiva. Dovrebbe essere un lavoro semplice, ma diventa ben presto un viaggio pericoloso e brutale: insieme, Joel ed Ellie dovranno attraversare quello che resta degli Stati Uniti e contare l'uno sull'altra per sopravvivere.