Michael è ancora una volta imprigionato nel carcere panamense Sona, assieme a T-Bag, Mahone e Bellick. Lincoln cerca un modo di tirare fuori il fratello, mentre LJ arriva a Panama e di Sara non si hanno più notizie.

Michael e Mahone provano a stanare Whistler, mentre T-Bag tenta di approfittare del momento per una piccola scalata della gerarchia all'interno della prigione. Lincoln, intanto, incontra facce familiari e non, mentre chiede aiuto per liberare Michael.

Whistler dice finalmente la verità a Michael, che cerca di mettersi in contatto con Sara immediatamente, ma si rende conto che l'unico cellulare è nel quartier generale di Lechero. Michael chiede aiuto così a T-Bag, ma...

Lincoln si rende conto che le persone della Compagnia con cui ha parlato sono serie e che aiutare Michael non sarà facile. Questi intanto escogita un nuovo piano sfruttando l'elettricità dell'impianto. Haywire, che pare essere tornato dalla morte, va a caccia di Mahone.

Un nuovo personaggio fa la sua comparsa a Sona innervosendo Whistler e facendo nascere dei sospetti a Michael; Lincoln e Sofia cercano vie di fuga alternative dopo un ultimatum di Susan; T-Bag continua a giocare col fuoco mentre Sucre viene assoldato per far entrare droga a Sona.

Michael minaccia di non dare il via all'evasione senza una prova del fatto che Sara sia ancora viva. Whistler viene accusato di omicidio a Sona e Michael tenta di provare la sua innocenza. Lincoln e Sofia controllano i movimenti delle guardie. Mahone potrebbe sfruttare una via d'uscita alternativa.

Quando Michael scopre della morte di Sara la sua rabbia lo porta a sfidare Whistler gettando la zampa di gallina ai suoi piedi. L'offerta per Mahone non è quello che sembra. Lincoln e Sofia cercano di risolvere le cose da soli e Morgan minaccia di uccidere LJ. Lechero inizia a perdere il suo potere a Sona.

Morgan non vuole più aspettare Michael e decide di dar via al suo piano d'evasione. Sofia inizia a conoscere qualcosa del passato di Whistler. La Compagnia è alle costole di Lincoln e Sucre, mentre Mahone fa i conti con la giustizia. Lechero mostra a Michael un tunnel segreto sotto a Sona.

Il generale Zavala viene incaricato di prendere il controllo di Sona e trasferire Michael. Sucre e Lincoln cercano un modo per fare soldi in fretta, mentre Bellick si caccia nei guai; Morgan si ritrova in un luogo inaspettato e Sammy riceve un regalo.

La dimissione di Lechero ribalta i piani d'evasione di Michael, mentre Sammy prende il controllo di Sona. T-Bag obbliga Bellick ad aiutarlo in un combattimento. Lincoln e Sucre preparano una sorpresa per Gretchen Morgan. Nel frattempo un altro cadavere viene portato via da Sona.

La fuga di Michael viene messa a rischio dalla pesante pioggia che sta scendendo su Sona. T-Bag e Lechero decidono di allearsi; nel frattempo Bellick spera di fare lo stesso con Mahone.

Michael, Mahone, McGrady e Whistler riescono finalmente ad evadere da Sona, ma una volta fuori le cose si fanno ancora più complicate. Sucre, che avrebbe dovuto aiutarli nella fuga, è infatti bloccato a Sona in attesa di accertamenti.