Mentre i dottori del Grey Sloan Memorial Hospital sono presi dal caso di due ragazzine che hanno tentato il suicidio pur di restare insieme, Meredith comincia a soffrire la convivenza con Amelia, e Maggie ne subisce le conseguenze. Nel frattempo Miranda è pronta a combattere per ottenere il posto di primario di chirurgia, e Jackson non sembra affatto entusiasta dell'imminente ritorno di April.

Bailey sente la pressione del primo giorno come primario dell'ospedale, ed intende fare di tutto, anche l'impossibile, purché sia perfetto. Nel frattempo il matrimonio di April e Jackson sembra essere arrivato al capolinea, mentre Meredith fatica a gestire tutte le responsabilità che Miranda le ha affidato. Intanto Amelia fatica a dare un nome alla sua relazione con Owen.

Mentre Meredith si accorge che il suo nuovo stipendio non è all'altezza delle sue mansioni e della sua esperienza, Maggie rivaluta la sua situazione dopo aver ricevuto un invito al matrimonio del suo ex. Nel frattempo April continua a credere di poter salvare il matrimonio con Jackson, e Jo scopre un dettaglio del passato di Alex che potrebbe mettere a rischio la loro relazione.

Mentre la recente scappatella di Maggie fa ricordare a Meredith di non aver avuto nessun tipo di rapporto dalla morte del marito, Amelia è furiosa con Stephanie dopo aver delegato le responsabilità di un paziente a Jo. Nel frattempo Owen cerca di insegnare agli specializzandi come comunicare la peggiore delle notizie alle famiglie dei pazienti, mentre Arizona incontra la nuova ragazza di Callie.

Sempre più sconvolta dall'aver letteralmente aperto una porta sul suo recente e tragico passato, Meredith decide di rivelare davanti a tutti gli amici e colleghi chi sia in realtà Penny, una confessione che sconvolge Amelia più di ogni altro. Nel frattempo Maggie corre in ospedale col timore di avere una malattia venerea, mentre Stephanie continua ad ignorare Jo.

Il Grey Sloan Memorial accoglie non solo un nuovo specializzando, ma anche un paziente che attira tutte le attenzioni su di sé dopo aver accidentalmente spedito del materiale compromettente all'intera congregazione. Nel frattempo April propone a Jackson un caso senza speranza, accompagnato da una vecchia conoscenza.

Mentre la tensione cresce tra Meredith, Penny e Callie, il team si ritrova a lavorare su un delicato caso di un anziano paziente molto amato tra i dottori del Grey-Sloan. Nel frattempo Bailey vuole che Ben cacci fuori di casa Jackson, mentre l'astio che Owen prova nei confronti di Riggs, il nuovo arrivato, rischia di farlo impazzire.

Mentre il giro di pettegolezzi sull'ostilità tra Owen e Riggs si intensifica sempre di più, il Grey Sloan Memorial è invaso da pompieri rimasti feriti durante un incendio nelle vicinanze. Nel frattempo Maggie fatica a mantenere professionalità con Andrew, mentre Jo comincia a dubitare delle priorità di Alex.

Durante un controllo di routine in seguito ad un incidente che ha coinvolto numerose vittime, Meredith viene brutalmente aggredita da un suo paziente, in preda ad un incontrollabile attacco di aggressività dovuto ad un temporaneo stato di fuga dissociativa.

Mentre Meredith affronta i postumi del trauma che ha subito, Callie e Maggie decidono di sottoporre una paziente quindicenne ad un'operazione rischiosa e sperimentale, andando contro il parere professionale di Alex. Nel frattempo il rapporto tra Owen e Nathan rimane ostile, mentre la relazione tra Maggie ed Andrew continua a progredire.

L'evoluzione del rapporto e del matrimonio tra April e Jackson viene rivelata attraverso una serie di flashback, fino ad arrivare al giorno in cui si sono incontrati, prima ancora di arrivare al Grey Sloan Memorial. Contemporaneamente, viene esplorato il progresso di Tatiana, una paziente attaccata con dell'acido che Avery sta cercando di curare da anni.

Il primo paziente su cui Meredith ha operato da specializzanda viene riammesso al Grey Sloan Memorial con un nuovo aneurisma, ed Amelia si prende carico del caso cercando di mantenere alta la reputazione degli Sheperd. Nel frattempo Maggie sospetta che Richard sia a conoscenza della relazione con Andrew, mentre Arizona si diverte tra un appuntamento ed un altro.

Meredith, Bailey, Jackson, Callie e Wilson si recano ad un ospedale militare per sottoporre un veterano ad uno straordinario ed estremamente rischioso intervento chirurgico nel tentativo di liberalo da un tumore in stato avanzato. Nel frattempo Andrew è stanco dei sotterfugi di Maggie, mentre Ben prende una decisione d'impulso durante una consultazione riguardo un paziente psichiatrico.

Richard scombussola la routine del Grey Sloan Memorial quando scambia le coppie di specializzandi e dottori, mentre Arizona si assume un grosso rischio nel cure di una donna incinta di quattro gemelli. Nel frattempo April è alla prese con una difficile decisione.

Jackson viene a sapere della gravidanza di April, mentre Alex è alle prese con un triplo-trapianto di organi. Nel frattempo Meredith acconsente ad un appuntamento con Thorpe, mentre Andrew insiste nel non ricevere un trattamento speciale dopo aver reso pubblica la sua relazione con Maggie.

Meredith passa la notte insieme a Thorpe ma se ne pente subito dopo il risveglio. Nel frattempo Maggie teme un allontanamento da parte di Andrew, Amelia rivaluta la sua relazione con Owen, mentre Catherine fa visita a Jackson, il quale la intima di stare lontano dall'ex moglie e da ogni questione riguardante il bambino.

Meredith si mette in viaggio insieme ad Owen e Riggs per prelevare un cuore pronto per un trapianto. Nel frattempo un musicista, Kyle Diaz, viene ammesso al Grey Sloan Memorial con un tremore costante ad una delle mani, mentre Catherine continua ad intromettersi negli affari di Jackson ed April contro il parere di Richard.

Dopo una chiusura totale dell'ospedale in seguito alla scomparsa di un bambino, Ben decide di operare su una donna incinta senza gli strumenti chirurgici e le conoscenze necessarie. Come primario, Miranda è costretta a subire le ripercussioni della scelta del marito, e a stabilire se le sue azioni siano state giustificate o meno.

Miranda continua a dover affrontare le conseguenze delle scelte impulsive di Ben, e decide di formare un consiglio per poter stabilire il giusto provvedimento disciplinare nei suoi confronti. Nel frattempo April e Jackson cercano di mettere da parte le loro differenze per il bene del bambino, mentre Arizona prende una decisione che potrebbe alterare per sempre la sua relazione con Callie.

Un bambino di otto anni viene ricoverato d'urgenza all'ospedale dopo una ferita d'arma da fuoco accidentale. Nel frattempo Arizona non accetta le condizioni di Callie, intenta nei preparativi per trasferirsi a New York insieme a Sofia, mentre Ben cerca di tenersi occupato durante per i prossimi sei mesi di sospensione.

La relazione tra Stephanie e Kyle si fa complicata quando quest'ultimo torna a soffrire di tremori alle mani, mentre Meredith incoraggia Amelia ed Owen ad ufficializzare il loro turbolento rapporto. Nel frattempo Arizona e Callie sono costretti a dividersi gli amici e colleghi per testimoniare in corte, mentre Jackson ed April si preparano a scoprire se ci siano o meno complicanze con la gravidanza.

Dopo aver fallito nel cercare di trovare un accordo sulla custodia di Sofia, Callie ed Arizona si preparano ad affrontare una battaglia in tribunale. Nel frattempo Alex ed April si ritrovano a curare una paziente adolescente precedentemente ricoverata per una gravidanza inaspettata.

La ritrovata sicurezza e l'equilibrio di Amelia —sia in campo professionale che sentimentale— mette di malumore Meredith. Nel frattempo Alex mette alle strette Jo riguardo al loro futuro, mentre Callie prende una drastica decisione dopo aver perso la battaglia sulla custodia della figlia.