Meredith, Cristina, Izzie e Karev hanno ora dei tirocinanti da seguire come tutor. Callie dà il benvenuto ai giovani nuovi arrivati. Tra questi ci sono George che non è riuscito a superare l'esame l'anno prima e Lexie, la sorellastra di Meredith.

Un paziente si presenta in ospedale poiché crede di essere affetto da narcolessia. L'esplosione di un laboratorio riempie l'ospedale di feriti. Alex indaga interrogando un anziano che viveva nel palazzo dove è avvenuta l'esplosione. Lexie prova a parlare con Meredith.

Una donna porta suo figlio in ospedale perché ha notato in lui strani comportamenti. Un'altra paziente rischia di perdere la possibilità di parlare a meno che Mark e Richard non intervengano con un delicata operazione. Meredith e Lexie lavorano insieme su un paziente.

Callie si prepara ad affrontare Izzie, Meredith e il suo praticante devono ritrovare una paziente a cui hanno comunicato per errore che aveva un cancro terminale. Nel frattempo Derek protegge Lexie da Cristina mentre seguono il caso di un giovane giocatore di football.

Al Seattle Grace è Halloween e le infermiere si divertono alle spalle di Derek. Alex riceve una visita e Meredith cerca di trovare una equipe disposta ad operare gratuitamente un bambino privo dei padiglioni auricolari. Callie dice a tutti della relazione tra Izzie e George.

Frustrata dalla mancanza di una relazione sana con Derek, Meredith chiede aiuto a Cristina. Due pazienti entrano in competizione e rifiutano le cure.

Una coppia di genitori porta all'ospedale il loro figlio poiché questi ha ingoiato delle monete. Una donna di mezza età chiede che le si faccia un'operazione di chirurgia estetica al mento. Un padre inizia a preoccuparsi dell'eventualità di crescere un figlio da solo quando sua moglie si trova a dover subire un intervento chirurgico.

Un incidente stradale di un autobus riempie il pronto soccorso di feriti. Le cose tra Meredith e Derek si complicano quando lui fissa un appuntamento con una collega. Intanto il papà di Meredith le va a fare visita all'ospedale.

L'incidente di un'ambulanza mette a repentaglio le vite dei paramedici coinvolti, e Meredith lavora con la squadra per salvarli. Bailey è alle prese con una paziente che rifiuta di essere curata, e Ava torna da Alex trovandosi però faccia a faccia con la sua ragazza.

Meredith lavora furiosamente per salvare un paramedico ancora intrappolato nell'ambulanza; Lexie si ritrova ad avere la vita di un paziente tra le mani; Derek deve contare su un'infermiera per salvarne un altro; la Bailey fatica a coniugare la vita personale e quella lavorativa.

George riceve una visita a sorpresa, mentre la famiglia della Bailey è ormai allo sbando. Derek si interroga sul significato di un suo bacio con Rose. Meredith scopre qualcosa che la rende inquieta. Alex assiste una donna che vive guarendo le persone con le preghiere.

I dottori competono in un gara indetta per stabilire chi sia il miglior medico dell’ospedale, e Cristina si impegna al massimo per vincere. George e Lexie si stanno abituando alla vita nel loro nuovo appartamento. Erica Hahn trova un nuovo amico.

Addison viene richiamata al Seattle Grace perché gli altri dottori hanno bisogno di un'abilità che solo lei possiede. Rebecca torna portando delle novità per Alex. L'esperimento di Meredith e Derek compie qualche passo in avanti.

L'esperimento in clinica continua a mostrare progressi. Il club anti-McSteamy promuove altre iniziative ma tutto ciò non è abbastanza per fermare una donna dal passare del tempo con lui. Cristina intanto risente dell'evoluzione della carriera di Burke.

Il Dottor Wyatt non vuole che Meredith interrompa la sue sessioni di terapia. Cristina continua a comportarsi in modo strano. Il capo vuole che Erica si occupi di un'operazione chirurgica difficile.

Prima parte di un finale di stagione di due ore. Una coppia si sottopone ad intervento chirurgico. Derek e Meredith nel frattempo se la vedono con un altro paziente. Izzie offre il suo aiuto ad Alex. McSteamy si incontra con qualcuno.