Brian si innamora di una donna che incontra in libreria, ma Stewie gli suggerisce di andar piano con questa nuova relazione sentimentale. Questa decisione lascia la porta aperta per un altro uomo che poi si scopre essere Cleveland.

Mentre Peter sta girando per tutti i negozi di dischi di Quahog alla ricerca della sua canzone preferita, "Surfin' Bird", si imbatte in un volto noto, del quale diventa presto grande amico e che invita a cena con la sua famiglia.

Mort Goldman viene trasportato da una macchina del tempo nella Germania Nazista e Stewie e Brian cercano di salvarlo. Le cose si fanno decisamente pericolose quando i tre si accorgono di essere in Polonia il giorno dell'invasione nazista.

Peter vince una fornitura illimitata di benzina per un anno e Brian suggerisce alla famiglia che potrebbe essere la giusta occasione per una gita sul Grand Canyon. I Griffin fanno quindi i bagagli e si preparano per il viaggio, dimenticandosi però qualcosa di molto prezioso a casa...

Dopo aver visto in tv il programma di Johnny Knoxville "Jackass", Peter e i suoi amici iniziano a imitarne le gesta, filmando il tutto con una telecamera. Quando però ci va di mezzo Brian, rischiando la vita, la famiglia inizia a preoccuparsi e teme che il loro cane stia diventando troppo vecchio. Per questo, decidono di comprare un sostituto.

Peter è costretto a tornare a scuola per ottenere un attestato che gli permetta di essere promosso dal suo boss, Angela. Intanto Brian, Frank Sinatra Jr. e Stewie aprono a Quahog il bar più alla moda e di successo della città.

Dopo essere stata incinta per sette anni, Bonnie dà finalmente alla luce una splendida bambina di nome Susie. Stewie si innamora subito della nuova arrivata e si ripromette di fare di tutto per conquistarla. Joe però deve trovare 20000$ per pagare le spese mediche di sua moglie e finisce per mettersi nei guai.

Peter, dopo essere finito in guai finanziari, decide di "lavorare" come cavia per una serie di esperimenti. Per uno di questi, gli viene impiantato il gene dell'omosessualità che lo porterà a vivere una nuova vita con un nuovo fidanzato e a lasciare Lois.

Peter, grazie ad un biglietto di un concorso del 1989, vince la possibilità di trascorrere una giornata con O.J. Simpson per giocare con lui a golf. Quando poi decide di portarlo a casa per fargli conoscere la famiglia, la gente di Quahog non è ben disposta nei confronti del nuovo arrivato.

Lois ottiene un lavoro come conduttrice del telegiornale per il canale FOX News. Il suo primo servizio consiste nello scoprire se il regista Michael Moore sia gay, ma l'atteggiamento del network televisivo cambia quando si scopre che la faccenda coinvolge anche un conduttore radiofonico conservatore.

Meg diventa molto religiosa e cerca di convertire anche Brian, che invece è ateo. Nel frattempo, tutta la famiglia Griffin si reca ad una convention di Star Trek, dove Stewie trova il modo per rapire l'intero cast della serie televisiva "Star Trek: The Next Generation".

Negli ultimi giorni, Quagmire ha cambiato il suo comportamento da quando ha preso un gatto da tenere in casa. Stanchi della situazione, i suoi amici decidono di fare qualcosa; il loro gesto finisce per ammazzare il gatto. Mentre Peter e Brian si recano fuori città per nascondere il corpo dell'animale, Brian viene arrestato per detenzione di marijuana.

Quando Susie Swanson riesce a picchiare Stewie, lui e Peter decidono di iscriversi in palestra. Quello che però Stewie non sa è che suo padre gli sta dando un piccolo aiuto sotto forma di steroidi. Nel frattempo, Chris comincia ad uscire con una delle ragazze più popolari della sua scuola.

Brian è devastato quando apprende la notizia che la sua ex-fidanzata Jillian sta per sposarsi; le cose cambiano quando egli conosce Lauren Conrad della serie "The Hills". Sebbene però cominci a pensare che come coppia potrebbero essere perfetti, alla fine si chiede se il suo cuore appartenga ancora alla ex-fidanzata.

Peter si appassiona ai racconti di Stephen King e comincia a immaginare la sua famiglia e i suoi amici protagonisti di tre diverse storie dell'autore inglese. I tre libri sono "Stand by Me", "Misery" e "The Shawshank Redemption".