Coulson ed il suo team sono ormai dei fuggitivi, ma con le loro limitate risorse - e con l'aiuto di un gruppo di mercenari - cercano comunque di proteggere la popolazione. Il target in questo caso è l'uomo che li vuole in carcere, Glenn Talbot: il generale si ritrova vittima di un attacco da parte di Absorbing Man, alla ricerca di un pezzo della refurtiva che Peggy Carter e la SSR hanno sottratto ad Hydra alla fine della Seconda Guerra Mondiale.

Dopo l'incidente che lo ha coinvolto insieme ad Hartley, Hunter viene preso in custodia da Talbot, che lo corrompe nel tentativo di arrivare a Coulson. Quest'ultimo insospettisce sempre di più Skye, mentre Creel è ufficialmente un fuggitivo. Nel frattempo, Raina lavora per un misterioso "Dottore" e Fitz ancora fatica ad esprimersi nonostante l'aiuto di Mack.

L'assenza di Simmons è spiegata quando quest'ultima inizia una normale giornata di lavoro in un laboratorio HYDRA: grazie alla sua missione sotto copertura lo S.H.I.E.L.D. scopre che l'organizzazione sta tentando di impossessarsi di Donnie Gill, ormai in fuga. Nel frattempo, attraverso il lavaggio del cervello Whitehall e Bakshi riescono a sottrarre al team di Coulson l'ennesima risorsa, l'Agente 33.

Melinda e Phil sono in missione sottocopertura per mettere le mani su un antico dipinto recentemente ritrovato, il quale nel retro presenta gli strani segni di cui lo stesso Coulson è indirettemente vittima. Nel frattempo, il resto del team segue gli sviluppi all'interno dell'aereo ma vengono messi in pericolo da un subdolo attacco da parte di HYDRA, e Fitz è l'unico che può aiutare a risolvere la crisi.

Simmons si ritrova faccia a faccia con la terrificante Bobbi Morse, a capo della sicurezza di HYDRA, quando viene sospettata di essere una spia all'interno dell'organizzazione. Nel frattempo, Raina supplica il padre di Skye di aiutarla a consegnare l'obelisco a Whitehall e salvarle quindila vita, mentre Fitz finalmente ammette a se stesso di essere vittima di allucinazioni.

Quando HYDRA attacca le Nazioni Unite fingendosi lo S.H.I.E.L.D., Christian Ward - fratello di Grant ed il senatore che ha fino ad ora ha finanziato i tentativi di Talbot di catturare Coulson - rende finalmente legittima la sua caccia alle streghe. Nel frattempo, Simmons fatica ad abituarsi all'idea di rappresentare il vero problema di Fitz, mentre Skye riesce a scoprire qualcosa di più sulla sua famiglia.

Coulson scopre che l'uomo ricoperto dai simboli alieni di cui lui stesso è ossessionato ha cominciato ad uccidere in modo apparentemente casuale, ma il direttore dello S.H.I.E.L.D. crede che l'unico modo per venirne a capo sia sottoporsi alla pericolosa macchina della memoria, di cui è già stato vittima. Nel frattempo, May, Hunter, Morse e Triplett sono sulle tracce dell'ormai evaso Ward.

Nel tentativo di scoprire quale sia misteriosa città che i simboli alieni formano, Triplett, Coulson Fitz si ritrovano faccia a faccia con Hydra. Nel frattempo, il passato di Whitehall viene svelato, così come il motivo dietro la sua eterna giovinezza, mentre l'evaso Ward decide di portare il fratello Christian nel luogo in cui la loro rivalità è nata.

Al ritorno dall'Australia, Morse, Coulson, Fizt, Simmons e Mack si dirigono verso la famigerata città che ospita il tempio, ignari dei pericoli che vi si nascondono. Nel frattempo, una Raina in fuga si accorge di essere pedinata dagli uomini di Whitehall, ma viene prontamente salvata da uno dei fratelli Koenig, Sam.

Con delle mirabolanti manovre evasive, May riesce a sfuggire all'attacco dell'Hydra e a dirigersi verso San Juan per comunicare a Coulson che Skye è nelle mani di Ward. Quest'ultimo nel frattempo mantiene la promessa e consegna la ragazza al padre, Cal, che le confessa la sua identità e le rivela cosa rendesse speciale la madre.

Mentre Hydra cerca di stabilire chi debba prendere il posto di Whitehall, ogni membro del team di Coulson affronta in modo diverso la morte di Tripp, sopratutto Skye, convinta che di esserne colpevole e ancora ignara dei suoi poteri. Nel frattempo Bobbi e Mack nascondono un segreto al resto dei colleghi che potrebbe avere gravi conseguenze.

L'arrivo di Lady Sif sulla Terra getta scompiglio non solo tra gli abitanti di una cittadina del Portogallo ma anche all'interno del team di Coulson: Skye è sempre meno in controllo dei suoi poteri, e tenere nascosto il suo segreto non aiuta nei momenti di alta tensione. Nel frattempo la squadra scopre perché la guerriera di Asgard si ritrova improvvisamente senza nessun ricordo, se non quelli dell'infanzia.

Per aiutare Skye ad affrontare i cambiamenti che la stanno affliggendo, May chiama Andrew Garner, ex marito e psichiatra che in passato ha collaborato con lo SHIELD. Nel frattempo Cal sta reclutando un team di persone "dotate" per aiutarlo a sferrare un attacco a Coulson, mentre Hunter è prigioniero di Mac e Bobbi, i quali non gli hanno ancora confessato cosa stia succedendo.

Coulson segue il consiglio del dottor Garner ed isola Skye dal resto del team nella speranza che riesca a controllare i suoi nuovi poteri. Nel frattempo Ward e l'Agente 33 riescono ad infiltrarsi nella base di Talbot per arrivare a Sunil Bakshi, mentre Hunter viene informato sull'esistenza di un "vero" SHIELD, capitanato da Robert Gonzales.

Mentre Phil capisce che Mac sta nascondendo qualcosa e che non è leale al suo team, lo SHIELD di Gonzalez decide di agire e fare una retata nei loro uffici. Nel frattempo Skye è sempre prigioniera del rifugio che Banner ha costruito, impenetrabile a tutti ma non a Gordon, che decide di farle una visita e proporle di aiutarla.

Nell'attesa di elaborare un piano, Hunter e Coulson si recano al rifugio dove Skye era nascosta, mentre Gonzales continua a voler scoprire cosa contenga la misteriosa scatola che il direttore aveva in possesso, temendo che il suo obiettivo sia quello di reclutare persone con superpoteri. Nel frattempo Skye si sveglia in luogo chiamato Aldilà, dove persone come lei cercano guida e supporto.

L'evento che risale a prima ancora della nascita degli Avengers e che ha fatto guadagnare a May l'appellativo de "La Cavalleria" viene finalmente rivelato, mentre nel presente Melinda si trova ad un bivio tra Coulson e Gonzales. Nel frattempo Jiaying insegna a Skye ad indirizzare e controllare i suoi poteri, mentre Raina ancora non ha trovato il suo.

Hunter e Coulson rintracciano Ward per offrirgli un accordo: in cambio della sua libertà, l'ex agente SHIELD deve aiutarli ad infiltrare HYDRA e ritrovare Skye. Quest'ultima scopre che la madre Jiaying ha intenzione di abbandonare Cal senza possibilità di riunirsi con la famiglia, mentre alla base Jemma confida in Melinda.

Coulson rivela il suo piano per infiltrare Hydra e salvare Deathlok e Lincoln, e Gonzales acconsente nascondendo le sue vere motivazioni. Nel frattempo Reina e le sue visioni aiutano a Skye a prendere una decisione e ad unirsi al suo vecchio team dello S.H.I.E.L.D., nonostante l'entrata in gioco di Ward non sia accolta nel modo migliore.

Dopo aver visto in azione il protocollo Theta durante il devastante attacco di Ultron in Sokovia, Gonzales decide di fidarsi di Coulson e di unire le forze per capire le intenzioni degli Inumani, sopratutto dopo aver scoperto il luogo in cui si trovano.

Jiaying inganna Skye facendole credere che Gonzales abbia sferrato il primo attacco, e che le intenzioni dello SHIELD siano malevole. Nel frattempo Raina confessa che Daisy Johnson è colei destinata a guidare gli Inumani, mentre Coulson —indeciso se attaccare o meno— chiede aiuto a Cal.