Dean è sconvolto quando Sam perde conoscenza e i dottori dell'ospedale temono che non sopravvivrà. Disperato, Dean decide di pregare tutti gli angeli nelle vicinanze affinché possano fare qualcosa per aiutare suo fratello.

Dean sorprende Sam mostrandogli di aver rapito Crowley. Kevin non ne vuole sapere di entrare nella faccenda, ma i due fratelli lo convincono spiegandogli che il re dell'Inferno è la loro unica possibilità di trovare i demoni sulla Terra.

Dean scopre che un gruppo di angeli sta dando la caccia a Castiel. I due fratelli quindi lottano contro il tempo per trovare il loro amico prima che lo facciano gli angeli.

I due fratelli scoprono che il tavolo all'interno del loro nuovo rifugio contiene un computer integrato che potrebbe permettere loro di rintracciare gli angeli. Chiamano allora Charlie per scoprire come farlo funzionare.

Mentre indagano su due omicidi molto bizzarri, i due fratelli scoprono che c'è un testimone che ha assistito a entrambi i delitti... un pastore tedesco. I due decidono allora di provare un incantesimo per riuscire a parlare con il cane.

Castiel trova un nuovo lavoro e sembra iniziare a trovarsi a suo agio vivendo come un umano. Quando però una serie di sparizioni avvenute nella sua zona cattura la sua attenzione, chiede aiuto ai fratelli per indagare.

Dean riceve una chiamata da un vecchio amico, che gli chiede aiuto per dare la caccia a un fantasma. Sam intanto si chiede quale sia il rapporto che lega i due, probabilmente nato durante gli anni adolescenziali.

Lo sceriffo Mills chiama i due fratelli affinché l'aiutino a indagare su una serie di omicidi avvenuta nella sua cittadina. Ben presto si scopre che tutte le vittime appartenevano allo stesso gruppo religioso.

I due fratelli arrivano sulla scena di un massacro di angeli e sono sorpresi di vedere Castiel sul luogo del crimine. Inizia così un'investigazione che metterà in pericolo la vita di quest'ultimo.

Dean è devastato dalla morte di Kevin e giura di vendicarsi con l'angelo che lo ha ucciso. Castiel arriva al bunker e gli suggerisce di provare a separare il cervello di Sam da quello dell'angelo.

Cercando di riassumere il comando delle operazioni all'Inferno, Crowley chiede aiuto a Dean per trovare "la prima lama", l'unica spada in grado di uccidere Abbadon. Dean, seppur riluttante, accetta di aiutarlo.

Garth si ritrova in ospedale dopo essere stato investito. Sam e Dean vanno a trovarlo e riescono a svegliarlo. Nel frattempo, Dean parla al fratello del suo Marchio ricevuto da Caino.

Sam e Dean indagano sui recenti assassinii in cui le vittime risultavano più leggere dopo la morte. Ipotizzando che si tratti di stregoneria, i due si recano in incognito in una spa che le vittime frequentavano per perdere peso. Mentre Sam viene assunto come istruttore, Dean si occupa della cucina. Quando Dean sviene dopo aver mangiato del cibo contaminato, i due ragazzi si rendono conto che qualcuno sta drogando i pazienti per succhiargli letteralmente tutto il grasso fino alla morte.

Sam e Dean sono sgomenti per aver scoperto che il bunker dell'organizzazione "Men of Letters" è infestato dai fantasmi. La loro indagine li conduce a un magazzino dove si sta svolgendo una riunione di demoni. Intanto, Castiel viene catturato da Bartolomeo.

Una ragazza viene uccisa e l'ultimo suo autoscatto prima dell'aggressione mostra una figura spettrale sullo sfondo. Dean e Sam si recano a Washington per trovare il fantasma. Mentre i due interrogano la madre della ragazza, Betty, si sorprendono quando lei comincia a parlare di luoghi in cui avviene un'attività paranormale.

Dean è frustrato quando non può raggiungere Crowley, che ha promesso di trovare la prima lama. Quando Crowley finalmente chiama Sam e Dean, chiedendo loro aiuto per uscire da una spiacevole situazione.

Dean lotta con i postumi del Marchio di Caino. Intanto Sam sente parlare di un caso in cui persone per bene si trasformano in violenti assassini. Sam sospetta un caso di possessione e suggerisce a Dean che dovrebbero fare delle ricerche, ma Dean gli dice di fare senza di lui.

Metatron tenta di ottenere da Castiel che unisca le forze con lui. Ancora furioso con Metatron, Castiel rifiuta. Nel frattempo, Sam e Dean catturano Gadreel.

Lo sceriffo Mills chiama Sam e Dean dopo aver ucciso un vampiro che ha attaccato un prigioniero di nome Annie. Scoprono che Annie è stata rapita da una famiglia di vampiri e che la usano come esca per attirare degli esseri umani di cui poi nutrirsi. Lo sceriffo Mills cerca di salvare Annie dai suoi rapitori.

Sam e Dean indagano su un caso a Chicago, dove scoprono che varie famiglie composte da strane creature sconosciute agli esseri umani stanno per colpire il cuore della città.

Castiel cattura uno degli angeli di Metatron e chiede a Sam e Dean un aiuto con l'interrogatorio. Dean accetta con entusiasmo, cosa che non passa inosservata a Sam. Nel frattempo, Abaddon chiede a Crowley aiutarla a uccidere Sam e Dean. Quando lui rifiuta, lei rivela la sua merce di scambio scioccante. Inoltre, Castiel fissa un incontro con Gadreel.

Dopo un attacco massiccio sugli angeli, Castiel chiama Sam e Dean in suo aiuto. Quando escono, il desiderio di Dean di portare il First Blade non passa inosservato da Sam, che è preoccupato per il costo che il fratello deve pagare ogni volta che usa il First Blade.