La Macchina ha un problema tecnico durante il riavvio e inizia a fornire a Reese e Fusco i nomi di decine di persone non coinvolte in crimini. Inoltre, blocca Finch e Root dopo averli identificati come minacce in base a comportamenti violenti avuti in passato.

Shaw riesce finalmente a sfuggire ai suoi rapitori, ma la squadra non è sicura del suo stato mentale.

Reese protegge un analista della polizia di New York la cui indagine su un errore del software ha attirato l'attenzione del Samaritano. Reese e Fusco sono minacciati da un alleato di Elias, che sta cercando di vendicare la morte del suo amico.

La macchina invia Reese e Finch a un matrimonio per proteggere un paio di persone di interesse prima delle nozze. Inoltre, Fusco si arrabbia per essere stato tenuto all'oscuro dalla squadra e indaga da solo su una serie di casi

Root va sotto copertura in una stazione radio per proteggere l'ospite di uno show sulla teoria della cospirazione con informazioni che potrebbero farlo assassinare. Inoltre, gli agenti del Samaritan cercano di convincere un membro della squadra che i loro obiettivi sono nobili.

Reese e Finch rimangono intrappolati in un ospedale che diventa ground zero per un'epidemia mortale. Inoltre, la nuova recluta del Samaritano ci ripensa e Shaw continua a lottare con la realtà.

La mente criminale misteriosa conosciuta come “The Voice” ritorna e incastra Reese e Fusco nella loro zona con diversi membri della banda armata e le ultima persona di interesse. Root fa una scoperta sconvolgente.

Il numero di Finch si apre quando un errore fatale svela la sua identità di copertura e ha inizio una serie micidiale di incontri con operativi del Samaritan.

Quando il presidente degli Stati Uniti diventa una Persona d'Interesse, la squadra deve portare alla luce una cospirazione e tener testa ai servizi segreti. Inoltre, Finch si separa dal team e considera di prendere misure drastiche per contrastare Samaritan.

Mentre Reese e Shaw cercano di raggiungere Finch, lui si infiltra in una struttura di governo di massima sicurezza in una missione disperata che potrebbe significare la fine non solo per Samaritan, ma anche per lui e La Macchina.