Il Night Shift è di nuovo in azione e si trova coinvolto nel salvataggio di una donna gravemente ferita in un incidente d'auto. Mentre TC Callahan, Scott Clemmens e Topher Zia affrontano la situazione in ospedale, Drew Alister sta scontando la pena all'estero in Afghanistan e deve trovare un modo per affrontare il divario culturale riguardo la cura di una giovane donna afgana.

TC e Scott lottano disperatamente per salvare un ragazzo e sua madre feriti in un incidente d'auto. Con la vita del ragazzo in bilico, la squadra inizia a rendersi conto che bisogna guardare oltre le apparenze. Nel frattempo, Drew e Syd, dislocati all'estero in Afghanistan, affrontano le conseguenze di alcuni colpi d'arma da fuoco sparati in sala operatoria.

Drew torna dall'Afghanistan e non riesce a scrollarsi di dosso lo stress. Le cose si complicano subito quando lui, Jordan e Kenny affrontano il ferimento di una sposa durante la sua festa di nozze. Nel frattempo, TC aiuta Topher a intrattenere sua madre, la cui visita sta mettendo sotto stress la famiglia.

In città scoppia la violenza per un imminente verdetto in tribunale e il turno di notte diventa un far west quando viene ricoverato un uomo sospettato della sparatoria causa dei disordini. La sua presenza nel pronto soccorso provoca scintille tra il personale, e gli amici Kenny e Paul si trovano in disaccordo.

Una studentessa di college cade da un balcone e, arrivata al pronto soccorso, viene sottoposta alle cure di TC e Paul, si accorgono subito della gravità della situazione. Jordan si affeziona a un malato terminale che le dà importanti lezioni di vita. La sorella di TC, Annie, spera di fare ammenda.

Shannon e Jordan si avventurano fuori dall'ospedale per divertirsi a un locale incontro di wrestling, ma si trovano coinvolti in una rissa tra il pubblico. Di ritorno in ospedale, Sam si occupa di un maratoneta che ha avuto un collasso per il caldo; le cose si complicano quando l'aria condizionata smette di funzionare.

TC e Topher accorrono alla scena di un concerto in cui l'esplosione di fuochi d'artificio ha causato un enorme caos. Mentre i due si precipitano per verificare la situazione, una seconda esplosione provoca problemi a un membro del team. Syd torna dall'Afghanistan e dà un aiuto alla squadra del San Antonio Memorial.

La madre di Topher arriva al pronto soccorso con sintomi potenzialmente letali. Mentre le sue condizioni peggiorano, il team lavora furiosamente per salvarla prima che sia troppo tardi. Drew e Shannon curano una mamma adottiva gravemente ferita, mentre Drew si occupa di calmare la giovane figlia adottiva.

Dopo che una bomba esplode fuori dall'ospedale, TC, Topher e Drew sono costretti a prendere una decisione difficile: evacuare l'edificio o restare per prendersi cura dei feriti. Tutto cambia quanto TC all'improvviso capisce l'identità del responsabile dell'esplosione.

TC e Paul devono lavorare duro per salvare un operaio che è rimasto schiacciato da una gru. Nel frattempo, Scott è scioccato quando il ragazzo che aveva paralizzato torna in ospedale con altre complicazioni, mentre Jordan cerca di offrire un supporto morale.