Sam e Luka si mettono sulle tracce del piccolo Alex, che è scappato per andare a trovare suo padre. I due fanno prima rotta verso l'Iowa, poi verso il Colorado. Nel frattempo discutono a lungo della loro relazione. Quando alla fine ritrovano il bambino, Sam è costretta a dirgli la verità su suo padre. Intanto al pronto soccorso Susan, Pratt e le infermiere valutano i primi giorni come medici di Neela, Ray e Abby.

Il bambino portato in grembo da una madre surrogata è in pericolo quando questa si rifiuta di sottoporsi a un determinato trattamento. I genitori del bambino, Ray e un altro medico sono in disaccordo sulla cura. Abby intanto fa una difficile diagnosi su un ragazzo con una malattia rara. Sam dice a Luka che ha deciso di tornare a vivere da sola.

Per Luka è una pessima giornata a causa della nuova manager delle infermiere Eve Peyton. In particolare i due sono in disaccordo sulle priorità da seguire coi pazienti. Abby intanto aiuta una donna con il cancro al seno a prendere una difficile decisione e poi scopre un segreto che riguarda Dubenko.

Luka si prende cura di una paziente che si risveglia dopo sei anni di coma; successivamente si scontra con Kerry che è tornata al pronto soccorso. Il litigio riguarda la cura di un bambino che è stato coinvolto in un incidente d'auto e la cui madre è seguita da Neela. Abby intanto scopre che cos'ha Dubenko.

Arriva un nuovo medico al pronto soccorso, il dottor Victor Clemente, che però non fa un'ottima prima impressione. Luka trascorre gran parte della giornata con la paziente risvegliatasi dal coma, indeciso sul rivelarle o meno del suo incidente. Abby è ancora alle prese con la donna che rischia di avere il cancro, mentre Ray conosce una ragazza a un concerto.

Clemente, Abby e Neela si prendono cura di un cucciolo di scimpanzé. Pratt tenta senza successo di riconciliarsi con suo padre, mentre Eve promuove Sam con uno scopo ben preciso. Ray scopre che la ragazza con cui è uscito ha la clamidia, ma non è questa l'unica cosa che non gli ha detto.

Una ragazza presa in ostaggio viene usata come scudo umano dal suo sequestratore e entrambi vengono feriti e portati al pronto soccorso. Abby prende in cura la ragazza, ma si trova nel mezzo di una lite tra Luka e Clemente. Intanto Neela scopre che il congedo di Gallant è stato rimandato.

Per Neela dovrebbe essere un turno di routine sull'ambulanza che però si trasforma in emergenza quando un aereo privato precipita su Chicago. Pratt la raggiunge sul luogo dello schianto, mentre Clemente gestisce le emergenze al pronto soccorso. Luka e Abby hanno dormito assieme a casa di lui, ma vengono ben presto riportati a lavoro. Intanto Sam risolve l'emergenza infermieri.

Neela e Gallant decidono di sposarsi, il giorno stesso. Kerry nel frattempo cerca di convincere Luka e Clemente di andare d'accordo; nella disputa durante la giornata si inserisce anche Abby che ha l'occasione di insegnare una lezione a tutti e due. Luka e Abby decidono di rimanere solo amici.

E' la vigilia di Natale e Kovac, vestito come Babbo Natale, dispensa regali allo staff; intanto lui e Abby fanno programmi per il giorno di Natale. Ray segue una donna che ha il cancro, ma che decide di passare gli ultimi giorni di vita con la famiglia piuttosto che a combattere la malattia. Clemente riceve la visita della sua vecchia fiamma.

Sono passate due settimane dal Natale e Abby e Luka devono decidere se tenere il bambino o meno. Luka scopre che Neela ha consultato Coburn a proposito di una ragazza incinta senza prima chiedere il permesso; anche Abby consulta Coburn in merito alla sua gravidanza. Intanto Ray cerca disperatamente di ottenere dei giorni di permesso da Kerry per raggiungere la sua band.

Con Luka, Clemente e Kerry temporaneamente assenti per vari motivi, Dubenko accetta di prendere le redini del pronto soccorso. Nel frattempo Abby è molto eccitata per la sua gravidanza e comincia a fare shopping di vestiti per bambini con Luka. Neela riceve una notizia che la spiazza da suo marito, Gallant, mentre Ray aiuta Zoe a scappare dal padre.

Il dottor Nate Lennox che soffre di SLA viene ricoverato al pronto soccorso; egli era anche un vecchio professore di Abby quando frequentava la scuola di medicina. Attraverso una serie di flashback, seguiamo l'evolvere della malattia e tutti i dottori dell'ospedale che l'hanno seguito. Oggi Nate riesce solo a comunicare muovendo gli occhi.

Un'inaspettata visita mette in una difficile posizione il dottor Clemente. Intanto Abby, Luka e Sam cercano di salvare le persone coinvolte in una sparatoria che ne scaturisce. Abby e Luka inoltre attendono importanti notizie sul loro bambino, mentre Pratt si trova al centro di attenzioni particolari durante una cena di beneficenza.

La puntata aiuta a capire che cosa ha fatto Carter da quando se n'è andato da Chicago: assieme al dottor Dakarai è in Darfur per aiutare le vittime della carestia. Luka e Kerry intanto hanno visioni diverse sul futuro di Clemente, mentre Neela e Pratt lavorano insieme su un caso.

Un paziente fa a Samantha un'offerta che è davvero difficile da rifiutare. Luka intanto deve calmare Abby riguardo al bambino che porta in grembo, dopo che un evento al pronto soccorso mette tutti in pericolo. Kerry deve prendere una difficile decisione, mentre Neela si unisce ad un gruppo di supporto.

Una giovane ragazza viene portata al pronto soccorso in fin di vita in seguito ad aver subito violenza con un coltello, accompagnata dalla madre turca. Abby e Luka cercano di salvarla e allo stesso tempo capire i motivi della violenza. La prima presentazione ad una conferenza non va molto bene per Neela, mentre Morris riceve la visita dei suoi figli.

Luka risponde ad una richiesta di aiuto, ma non tutti sembrano felici di questa decisione. Nel frattempo Abby e Morris sono alle prese con uno strano caso di vittima di un incidente d'auto. Dopo aver preso una decisione che ha cambiato la sua vita, Sam ne gode i benefici. Neela riceve una visita e alcune notizie davvero inaspettate.

Pratt parte per l'Africa e deve fare i conti con una realtà del tutto diversa. Intanto Abby capisce che c'è qualcosa che non va quando cura una bambina di 12 anni e la sua nonna e poi si scontra con Luka su quale sia la miglior cosa da fare. Intanto è tempo per Kerry di tornare al lavoro, mentre Clemente non capisce quando sia opportuno andarsene.

Pratt comincia a lavorare in Darfur e ben presto si rende conto di quali siano i veri bisogni per la gente del posto. Debbie cerca di convincere Dakarai a cercare una cura per la sua malattia. Carter, Pratt e Dakarai si trovano in una difficile situazione quando una donna incinta e il marito arrivano all'accampamento portando guai con sé.

Il comportamento di Clemente richiede un intervento da parte di Luka. Nel frattempo Pratt è tornato dall'Africa e segue insieme a Luka, Abby e Sam il caso di un padre e due figli che sembrano essere stati picchiati da una gang. Dubenko ha buone notizie per Neela, ma non sono le uniche che riceve.