Un giovane giornalista candidato sindaco di Gubbio viene ucciso durante la campagna elettorale. Inizialmente si pensa a causa del suo impegno ambientalista, ma le indagini presto rivelano che era impegnato in un'inchiesta davvero scottante.

L'amico vescovo di Don Matteo, che ora è stato nominato Cardinale, chiama il parroco per indagare sulla morte di uno studioso avvenuta in una basilica. Don Matteo è aiutato nelle indagini da Cecchini e Anceschi, per l'occasione travestiti da preti.

Il papà di Nerino, dopo essere stato in carcere, è di nuovo libero e vuole portare il figlio a vivere con sé. Questi però sospetta che il padre frequenti ancora cattive compagnie e chiede l'aiuto di Don Matteo per scoprirlo.

Dopo un intervento durante una rapina in un supermercato, Anceschi rimane gravemente ferito. Egli riesce a salvarsi grazie alla donazione di sangue di una ragazza che, però, viene trovata senza vita poco dopo nella sua abitazione. Don Matteo aiuta Anceschi nell'indagine.

Durante una gara di tango organizzata dal Comune, un ballerino perde la vita. Inizialmente la compagna dell'uomo indica il proprio padre come colpevole, un irreprensibile farmacista che però non avrebbe visto di buon occhio la relazione tra i due...

Natalina è ricoverata in ospedale perché è stata colpita da tachicardia. Mentre Don Matteo si trova al nosocomio per prendersene cura, un medico precipita dal quarto piano in circostanze poco chiare. Tutti pensano che si sia trattato di suicidio, ma Don Matteo ha i suoi dubbi.

La figlia del maresciallo Cecchini rimane coinvolta in un incidente che rischia di farle perdere la vista. Deve essere sottoposta a un costoso e delicato intervento chirurgico, per il quale il padre decide di rivolgersi a una poco affidabile finanziaria.

Un senzatetto viene trovato in fin di vita nella chiesa di Don Matteo, poco dopo aver bevuto il vino che ha trovato in sacrestia, lo stesso vino che avrebbe dovuto bere anche il parroco. Sembra infatti che qualcuno avesse di mira Don Matteo.

Natalina, a causa di uno scambio di valige, si trova in possesso della roba appartenuta a un ex-modella, da poco tornata a Gubbio e trovata morta. Le indagini prendono subito avvio, ma qualcuno continua a tenere d'occhio Natalina.

Emilia è una giovane studentessa di liceo che, durante una gita scolastica, viene violentata. I primi sospetti si concentrano su un suo professore, un uomo eccentrico e ammirato dalla ragazza. Don Matteo, tuttavia, concentra l'attenzione su alcuni compagni di classe.

Durante un allenamento, una coppia di pattinatori ha un incidente. La donna della coppia rimane gravemente ferita. Sul caso indaga Don Matteo. I sospetti si concentrano sul custode e su alcuni rivali agonistici della coppia.

Durante una trasmissione radiofonica, Dj Paco viene ucciso. Le indagini si concentrano innanzitutto sul proprietario della radio e successivamente sui membri di un gruppo rock scoperto dal Dj e poi anche sfruttati economicamente dallo stesso.

Anceschi viene accusato di omicidio quando un mafioso, che ha deciso di collaborare con la giustizia, esce dal carcere e viene trovato senza vita. I sospetti derivano dalla storia del Capitano, che aveva giurato di vendicarsi per la morte del padre.

La figlia di Gianni Matteucci, un collaboratore di giustizia, viene rapita pochi giorni prima dell'inizio del processo insieme alla figlia di Cecchini. In questo modo le due famiglie sono accomunate nello stesso dolore e nel tentativo di risolvere la situazione.

Una signora appartenente all'aristocrazia viene trovata uccisa nella sua abitazione. Le indagini portano subito alla luce la relazione della donna con un suo dipendente, ma le ragioni della morte sembrano essere in realtà molto più complicate.

Una celebre cantante lirica viene avvelenata durante una cena in suo onore nella canonica di Don Matteo. Si pensa sia opera della sua collaboratrice, stanca di sopportare i capricci dell'artista, ma le cose si complicano quando è la cantante stessa ad accusarsi di avvelenamento.

Un uomo viene aggredito brutalmente in casa alla presenza della moglie. Poco dopo una famiglia denuncia la scomparsa del proprio figlio Bruno. L'intreccio è ancor più complicato quando in canonica viene trovato un ragazzino nascosto da Camilla, che però non è Bruno e si rifiuta di rivelare la propria identità.

A Gubbio si svolge un'importante gara tra pasticceri, che porta in città i più bravi specialisti. Durante la gare, tuttavia, un industriale promotore della manifestazione viene avvelenato mangiando una fetta di torta. Don Matteo cerca di scoprire chi è il responsabile.

Un imprenditore produttore di vino viene trovato senza vita nella sua cantina. I carabinieri sospettano del figlio di una impiegata ingiustamente licenziata dall'uomo. Si scopre poi che, dopo essere fuggito, egli non era solo ma in compagnia di Laura, il sindaco. Anceschi per questo non riesce più a fidarsi di lei.

La morte di un imprenditore edile fa da subito concentrare i sospetti su un'associazione che stava per essere sfrattata proprio dall'uomo. Ci sono però misteriosi eventi che sono accaduti la notte del delitto che rimescolano le carte in gioco.

Un uomo viene trovato morto nel suo appartamento dopo un appuntamento galante. Don Matteo scopre che questo era stato organizzato da un'agenzia matrimoniale, che tra l'altro ha trovato una possibile anima gemella anche per Pippo.

Numerosi cittadini di Gubbio vengono colpiti da una misteriosa infezione. Quando anche il sindaco Laura viene colpita dalla stessa infezione, Anceschi cerca di fare di tutto per riuscire a trovare la causa della malattia.

Don Matteo ritrova fuori dalla sua canonica un fagotto con un bambino di pochi mesi. Il parroco si trova quindi alle prese con biberon e pannolini, ma anche con le indagini riguardanti il ritrovamento di una donna morta nelle acque del lago.