Dean riemerge dal Purgatorio, ma non è solo. Ovviamente si mette subito alla ricerca del fratello, ma quando i due si incontrano le cose non vanno proprio come previsto. Sam infatti nel frattempo ha cercato di farsi una nuova vita.

Kevin chiede aiuto ai due fratelli per salvare sua madre. Quando arrivano, i due si trovano di fronte Crowley e un esercito di demoni. Dopo averli scacciati, Sam e Dean si lanciano alla ricerca della tavoletta che contiene la parola di Dio.

Sam e Dean indagano su una serie di omicidi in cui le vittime sono tutte persone che hanno ricevuto organi in dono dalla stessa persona. Il killer viene catturato, ma le cose si complicano quando questi inizia a delirare in uno stato di trance.

I due fratelli indagano su un curioso omicidio avvenuto in una città di provincia. Le indagini portano a un computer portatile contenente una serie di video girati da un gruppo di ragazzi, che gettano una nuova luce sul caso.

Benny viene brutalmente pestato da un gruppo di vampiri e chiama Dean per ricevere aiuto. Quest'ultimo allora lascia un attonito Sam per un giorno senza dirgli nulla. Arrivato sul posto, Benny gli rivela di essere alla ricerca del suo creatore.

I due fratelli iniziano le indagini su un delitto e scoprono che Garth è già al lavoro sul caso. I ragazzi scoprono che l'omicidio è opera di un fantasma molto vendicativo e cercano di fermarlo prima che colpisca ancora.

I due fratelli rimangono scioccati quando Castiel torna sulla Terra, senza ricordare nulla di come è riuscito a fuggire dal Purgatorio. Nel frattempo, la signora Tran sfrutta i poteri di una strega per creare una bomba demoniaca.

Castiel annuncia ai due fratelli di voler diventare un cacciatore proprio come loro. I Winchester non sono molto contenti, ma decidono di provare a lavorare con lui su un caso che vede delle persone morire con morti che ricordano quelle dei cartoni animati.

Sam chiede a un amico cacciatore di tenere d'occhio Benny, senza però dire niente a Dean. Quando arriva la notizia di una vittima di un attacco di un vampiro, Sam crede che ci sia dietro Benny, ma Dean non ci crede e vuole saperne di più.

Naomi rivela a Castiel che Crowley ha rapito un angelo e lo sta tenendo prigioniero, chiedendogli di salvarlo. Nel frattempo, Sam incontra Amelia, che gli presenta un ultimatum: o lei o la vita da cacciatore.

I due fratelli indagano sulla misteriosa morte di due LARPers (Live Action Role Playing) che stavano giocando a un gioco "dal vivo" chiamato Moondoor. Ben presto i due scoprono che la regina del gioco non è altro che Charlie.

Sam e Dean rimangono scioccati quando ricevono la visita di un uomo che sostiene di essere il loro nonno. A quanto pare l'uomo ha viaggiato nel tempo per fermare un demone e per farlo cercava l'aiuto di suo figlio.

I due fratelli indagano sulla morte di un rabbino che ha preso fuoco spontaneamente. Il caso diventa ancora più confuso quando si scopre che l'uomo stava compiendo delle ricerche sui necromanti nazisti.

Kevin riesce finalmente a decifrare la tavoletta, scoprendo così come chiudere le porte dell'Inferno. Dice allora ai due fratelli che per farlo dovranno sottoporsi a una serie di test disegnati da Dio stesso.

Un agente di polizia lavora a un caso con i due fratelli e inizia ad avere degli incubi in cui uccide persone innocenti. Quando gli omicidi avvengono davvero, i Winchester capiscono che dietro all'accaduto è in atto una stregoneria.

I due fratelli indagano su un possibile caso di zombie quando un uomo che soffre di amnesia continua a morire e a rinascere ogni giorno. Ben presto i fratelli capiscono che l'uomo non è uno zombie, ma un dio.

Dopo aver ucciso spietatamente migliaia di copie di Dean, Castiel viene inviato da Naomi per arrivare alla tavola degli angeli prima che lo faccia Crowley. Intanto, Sam e Dean trovano un caso dove la gente muore con gli occhi bruciati, le mani e i piedi tagliati e gli organi liquefatti.

Mentre cacciano vampiri a Conway Springs, Sam e Dean incontrano una squadra piuttosto insolita di cacciatori composta da bambini orfani, tra cui Krissy Chambers. I bambini hanno perso le loro famiglie mentre erano a caccia e vivono sotto la protezione di un adulto cacciatore di nome Victor, che permette loro di vivere una vita normale.

Kevin Tran inizia ad avere delle brutte allucinazioni in cui sente la voce di Crowley. Si rivolge quindi a Sam e Dean, comunicando loro di aver decifrato la seconda prova, che consiste nel liberare un'anima innocente dall'inferno e rilasciarla in paradiso.

Preoccupato dalle fatiche sostenute dal fratello per la seconda prova, Dean decide di impedirgli di cacciare fino a quando non si riprenderà. Così, quando Charlie si imbatte in un caso interessante, Dean decide di insegnarle come si cacciano i demoni.

Quando Sam e Dean ricevono un videomessaggio desolante da Kevin Tran, si mettono in moto per cercare di scoprire la terza prova. I ragazzi fanno una scoperta che li porta a un casinò in Colorado, per trovare un recluso misterioso che può essere in grado di risolvere i punti oscuri nella ricerca di Kevin.

Sam continua a cercare di capire in cosa consista la terza prova, "curare" un demone; trova così un vecchio filmato di un prete, Padre Thompson, il quale compiva un particolare esorcismo per curare i demoni facendo fuoriuscire il loro lato umano, somministrando loro il proprio sangue ogni ora per otto ore.