18 mesi dopo il Day 3 un treno merci esplode alla periferia di Los Angeles. Jack si è dimesso dal CTU e lavora per il segretario ella difesa James Heller. Ha una relazione con la figlia del segretario Audrey. La famiglia turca degli Araz intanto sembra coinvolta nell'organizzazione di un attentato.

Jack spinge la Driscoll, ora a capo del CTU, a riassumerlo per collaborare insieme alla liberazione di Heller. Behrooz Araz nutre dubbi sulla sua lealtà alla sua famiglia quando riceve ordine della sua prima missione. Heller cerca di tranquillizare la figlia Audrey.

Jack rintraccia Kalil con l'aiuto di Chloe. Behrooz discute con i genitori quando essi gli chiedono di portare la fidanzata Debbie a casa per farle delle domande. Curtis utilizza intanto bruschi metodi per interrogare Richard Heller.

Jack cerca di agevolare la sorveglianza dal satellite di Chloe, che chiede l'aiuto di Edgar: la Driscoll comincia ad insospettirsi. Heller ed Audrey cercano di fuggire ma senza successo. Bahrooz scopre che la madre non è così favorevole alla missione come pensava.

Jack e la Driscoll decidono di collaborare. Heller ed Audrey sono sempre prigionieri mentre la famiglia Araz incontra un nuovo problema nella missione. La Driscoll intanto minaccia di licenziare Chloe.

Jack un battaglia solitario contro i terroristi e riesce nell'intento di liberare Heller ed Audrey poco prima che arrivi l'esercito. Curtis e la Driscoll scoprono nuove prove che portano ad un attacco terroristico molto più imponente. Audrey si incontra con suo marito.

Jack cerca con Audrey uno dei rapitori, ma viene catturato e deve chiamare un suo vecchio amico per chiedergli di aiutarlo a liberarsi. Heller mette Edgar sotto pressione per cercare di disattivare le detonazioni nucleari. Dina cerca di fuggire con il figlio, ma il padre riceve l'ordine di ucciderli.

Jack e Audrey si nascondono da Tony.Marianne spinge la Driscoll ad estorcere informazioni dalle persone sbagliate. Behrooz porta la madre in ospedale per essere curata, ma il dottore, sospettoso, chiama la polizia.

Jack e Tony sono abili nel rintracciare Dina che chiede la totale immunità per sè e per suo figlio, in cambio di informazioni. Edgar esterna le sue emozioni nel momento in cui scopre che la madre è nella zona della contaminazione nucleare. Behrooz si dirige da suo zio per chiedere aiuto.

Audrey e Jack scoprono il possibile coinvolgimento del marito di Audrey con i terroristi. Marianne offre a Curtis informazioni sul luogo in cui si trova l'override in cambio di una sentenza lieve. Sarah cercare di fare carriera mentre Tony interroga gli Araz.

Jack e Curtis scoprono il luogo in cui è tenuto l'override e cercano di catturare l'aschitetto di questi attentati prima che la situazione diventi irrecuperabile. Tony spinge Dina a rivelare ciò che sa di Marwan mentre la Driscoll deve affrontare una nuova crisi della figlia.

Jack e Paul visitano l'agenzia della difesa dove lavora Marwan, ma la compagni, facendo i suoi interessi, distrugge le prove. Dopo le ultime crisi, la Driscoll decide di dimettersi ed Heller nomina come direttore ad interim del CTU Tony.

Jack e Paul si assicurano l'aiuto della popolazione per sfuggire ai soldati mandati dalla McLennan-Forster. Tensione tra Tony e Michelle quando lei prende il comando del CTU. Sarah mette alla prova l'autorità di Michelle.Audrey rivaluta i suoi sentimenti per Jack.

Jack scopre un uomo che può portarlod a Marwan e costringe Dina ad aiutarlo ad avvicinarcisi. Michelle richiama Chloe al CTU per aiutare Edgar. Intanto Audrey sta vicino a suo marito che nel frattempo è stato ferito. Marwan intanto continua con il suo piano.

Marwan decide di barattare Jack con Bahrooz in modo da depistare il CTU. Tony e Michelle pensano alle conseguenze, mentre Curtis interroga Bahrooz per sapere di più si Marwan. Fa la sua prima apparizione Bill Buchanan.

Il CTU va vicino alla cattura di Marwan che però riesce a fuggire. Fortunatamente, Jack è sulle tracce del prossimo obiettivo di Marwan. Tony diventa sospettoso della vita personale di Michelle mentre Audrey apprende della situazione clinica di suo marito Paul.

Mike spinge il vice presidente ad una decisione chiara, mentre si attendono notizie sul destino di Keeler. Due campeggiatori innocenti rimangono coinvolti in un conflitto a fuoco tra Jack e Marwan per recuperare una valigetta contente i codici di lancio dell'arsenale nucleare americano.

Curtis cattura un sospettato con importanti informazioni su Marwan, Michelle ordina a Curtis di usare le maniere forti, ma le cose si complicano col giungere di un avvocato. I consiglieri di Logan cominciano ad allarmarsi per l'atteggiamento insicuro e per la paura del nuovo presidente verso i terroristi.

Jack e Curtis cercano di catturare Marwan mentre i serivizi segreti hanno l'ordine di arrestare Jack per insubordinazione. Mike chiama l'ex-presidente David Palmer perchè dimostri al nuovo presidente Charles Logan come prendere decisioni critiche.

Dopo che Logan autorizza David Palmer ad aiutarlo nella crisi, l'ex-presidente autorizza l'irruzione di Jack e Curtis nell'ambasciata cinese per catturare un sospettato. Tony e Michelle sono alle prese con i loro problemi personali.

Il CTU cerca un alibi quando una rappresentativa cinese porta alla luce le prove di un coinvolgimento americano nel raid al consolato. Palmer e Logan cercano una soluzione politica a questo problema mentre Jack e Curtis sono sempre più vicini a Marwan, ma si avvicina anche il lancio dei missili nucleari.

Jack capisce che trovare i missili è solo una perdita di tempo. Heller scopre che il figlio aveva avuto contatti con Marwan anche prima degli attacchi. Logan si trova in mezzo ad una guerra di potere tra Palmer e lo speaker della Casa Bianca. Tony e Michelle si ritrovano.

Mandy utilizza Tony per forzare Michelle a farla fuggire. Un'operazione cinese cattura ed interroga un agente del CTU presente al raid all'ambasciata. Palmer e Logan preparano un piano per evacuare le principali città possibile obiettivo di missili.