Facciamo la conoscenza del dottor Gregory House e del suo staff di medici specialisti. Il primo caso medico riguarda una maestra con problemi cerebrali. I medici cercano di stabilire l'origine del problema, studiandone i sintomi, in modo da non elaborare una diagnosi sbagliata.

Il dottor House si trova ad affrontare il caso di un ragazzo a cui si annebbia continuamente la vista. La prima diagnosi, una possibile sclerosi multipla, risulta però sbagliata. Inoltre il fatto che i genitori del ragazzo dimenticano di dichiarare che è stato adottato lo mettono in serio pericolo.

Un giovane viene portato all'ospedale dalla sua ragazza poichè ha accusato un malore subito dopo un rapporto sessuale. Wilson affida il caso al dottor House. Le prime diagnosi completamente sballate aggravano le condizioni del paziente tanto da costringere i medici a trasferirlo nella camera sterile.

Nel reparto di neonatologia si ammala un bambino. La prima diagnosi parla di occlusione intestinale. Quando anche un altro bambino inizia ad accusare gli stesi sintomi si sospetta che nel reparto si sia diffusa un'epidemia. La Cuddy perciò mette l'intero reparto in quarantena.

E' Natale. Al pronto soccorso arriva una suora con semplci arrossamenti. House le somministra un antistaminico ma presto le condizioni della suora peggiorano. Entra in crisi respiratoria e i medici le iniettano dell'epinefrina. A questo segue un arresto cardiaco. Quando la situazione diventa drammatica la Cuddy toglie il caso ad House.

Quando in osopedale arriva Lucy Palmeiro, una donna con una grave trombosi venosa ad una gamba, si crede che, a causa della schizofrenia, il motivo di questo problema sia l'inattività e l'abuso di alcool. House, pensandola diversamente, inizia ad indagare. Sotto la sorveglianza del giovane figlio della donna, House interrompe le cure e manda Foreman e Chase a casa della donna in cerca di indizi che possano aiutarli a spiegare le cause del male.

House e i suoi si occupano di una paziente che dorme per circa 18 ore al giorno. Le cause di questo singolare sintomo possono essere sostanzialmente due: un'infezione contratta sul luogo di lavoro dove è venuta a contatto con conigli oppure la cosiddetta malattia del sonno, di cui ci si può ammalare però solo essendo stati in Africa o venendo in contatto con un africano malato.

Uno studente sviene in classe a causa di un malore. Dapprima si pensa che la causa sia l'uso di droghe, ma la madre lo esclude dal momento che dichiara di aver sottoposto lei stessa suo figlio a un test antidroga a cui il ragazzo è risultato negativo. Quando un altro ragazzo arriva in ospedale con gli stessi sintomi si cerca di trovare un elemento comune nei due casi. Foreman tiene particolarmente al caso.

Un jazzista subisce un attacco respiratorio durante le prove in sala di registrazione. House cerca di farsi assegnare il caso in quanto estremamente interessato alla paralisi provocata dall'attacco ma la Cuddy lo dà a Foreman. John Henry firma l'ordine di non rianimazione (do not resuscitate) per il paziente ma House ignora il divieto nel tentativo di salvarlo da un arresto respiratorio. Quando House viene chiamato in tribunale per l'infrazione riesce comunque ad ottenere il divieto di staccare il paziente dal respiratore.

Foreman non vuole ricoverare in ospedale una senzatetto, poiché è convinto che la donna stia fingendo di essere ammalata per scroccare un pasto gratis. Ma il caso della donna attira l'attenzione di Wilson e House. Esaminando i sintomi, i medici arrivano alla conclusione che la donna è affetta da una contagiosa forma di meningite. Quando la paziente scompare dall'ospedale, tocca agli uomini della Polizia cercare di ritrovarla

Il giovane Keith Foster viene condotto in ospedale a causa di alcune brutte ferite interne causate si pensa da un incidente stradale. La dottoressa Cuddy prova a convincere House a disintossicarsi dall'uso del Vicodin, lanciandogli una sfida: se riuscirà a fare a meno dell'antidolorifico per una settimana riceverà in cambio un mese di ferie. House accetta, ma Foreman e Cameron cominciano a temere che l'uomo non sia nelle migliori condizioni per fare delle giuste diagnosi su Foster

Un campione di baseball viene ricoverato per una brutta frattura. Quando l'attività renale del paziente comincia a dare segni di cedimento al punto da richiedere un immediato trapianto la moglie di Hank, Lola, si offre come donatrice. Ma House le comunica che è incinta e, nelle sue condizioni, potrebbe perdere il bimbo.

Dopo aver partecipato a una seduta spiritica con degli amici, il dodicenne Gabriel si convince di avere poco tempo da vivere. Alcuni giorni dopo, viene ricoverato in ospedale con i sintomi della polmonite. Un'eruzione cutanea improvvisa, però, fa pensare a qualcosa di diverso. House decide di consultarsi con il padre di Robert, Rowan Chase, un noto medico in visita dall'Australia per un congresso medico.

Carly Forlano è una donna d'affari che è stata ricoverata in ospedale dopo aver perso improvvisamente l'uso delle gambe. Dopo una serie di trattamenti che si sono rivelati inefficaci, House scopre la possibile causa della sua malattia. Nel frattempo l'imprenditore Edward Vogler, dopo aver donato all'ospedale 100 milioni di dollari, viene nominato presidente del consiglio di amministrazione dell'ospedale.

Joey Arnello, un pentito mafioso, sta per testimoniare contro i suoi amici, nonostante il parere contrario del suo avvocato, nonché fratello. Poco prima di presentarsi in tribunale, l'uomo cade a terra privo di sensi ed entra in coma. House e la sua equipe cercano di scoprire le cause, ma polizia e fratello del paziente fanno pressioni

House comunica a Foreman, Cameron e Chase che, per ordine di Vogler, entro una settimana dovrà licenziare uno di loro. Nel frattempo, si occupa del malore occorso ad una bambina di 10 anni che ha avuto un attacco di cuore, il risultato dell'assunzione di alcune pillole per dimagrire. Vogler intanto stabilisce una sorta di alleanza con Chase. House decide per una riduzione di stipendio che permetta di mantenere i suoi tre assistenti, ma Vogler rifiuta la proposta

House e la sua squadra si occupano del caso del senatore Gary Wright. All'inizio la diagnosi fa supporre che il politico abbia contratto l'AIDS, ma sarebbe uno scandalo troppo grande e poi il paziente giura che non è possibile. Vogler ricatta House e lo costringe a tenere un discorso a favore di un suo nuovo farmaco; in questo modo House non dovrà licenziare nessuno

Naomi Randolph, una donna incinta che ha già avuto tre aborti spontanei, finisce all'ospedale dopo un malore. House scopre che la donna ha contratto un tumore al polmone che deve essere subito trattato. Vogler minaccia di andarsene e ritirare la sua donazione: vuole che House venga licenziato. Wilson si oppone e viene estromesso dal suo incarico, mentre la Cuddy trova finalmente il coraggio di ribellarsi

Una giovanissima nuotatrice viene ricoverata con tutti i sintomi della meningite. Ma i risultati del midollo spinale escludono per fortuna questa ipotesi e House scopre che la ragazza nasconde un segreto. Foreman e Chase sono costretti a lavorare in condizioni di fortuna a causa del caos creatosi nell'ospedale per la sospetta epidemia di meningite, mentre House va da Cameron e le chiede di tornare al lavoro. Lei accetta, a patto che escano insieme per una cena.

In tutto l'ospedale non si parla altro che dell'appuntamento romantico fra House e Cameron. Nel frattempo, la squadra di House è alle prese con il caso di Harvey Park, un giovane paziente asiatico ricoverato in ospedale in seguito ad un'emorragia cerebrale. Tutti hanno dei consigli da impartire a House e Cameron in merito al loro imminente appuntamento. La serata non va del migliore dei modi, soprattutto quando House le dice che...

Stacy Warner, la ex di House, si presenta in ospedale perché preoccupata per lo stato di salute di Mark, suo attuale marito. House decide di non farsi carico del caso, ma la Cuddy lo obbliga almeno a presenziare a una lezione degli studenti. Così, il medico espone alla platea degli studenti tre diversi casi di pazienti che hanno manifestato gli stessi sintomi. Il racconto prende una piega diversa quando House racconta di come una diagnosi arrivata in ritardo, anni prima, gli fece perdere l'uso della gamba...