Brian, per dare una scossa alla sua vita, decide di entrare a far parte dell'unità antidroga della polizia di Quahog. Ha però un piccolo inconveniente: diventa presto un cocainomane e la sua dipendenza farà arrabbiare anche Peter che è costretto ad annullare le sue vacanze.

Brian si è trasferito a Hollywood per lavorare come regista di film porno. Intanto Stewie riesce a vincere un'audizione per lavorare in televisione e decide di servirsi del mezzo per dominare il mondo. Quando poi Brian viene premiato con un riconoscimento per la regia di film pornografici, egli si dispiace di non poter festeggiare con la sua famiglia.

La fabbrica di giocattoli dove lavora Peter viene acquistata da una spietata multinazionale produttrice di sigarette. I dirigenti vogliono usare i giocattoli per far diventare fumatori anche i bambini. Per tenere a bada Peter decidono di nominarlo presidente e di inviarlo a Washington al Congresso per protestare contro l'introduzione di una tassa.

Dopo che un uragano si è abbattuto su Quahog, Nigel Pinchley, un uomo arrivato dall'Inghilterra, decide di acquistare l'Ostrica Ubriaca, trasformandolo in un pub e gettando nello sconforto Peter e i suoi amici. Non solo, l'uomo cerca anche di sedurre Lois, mentre sua figlia Eliza fa amicizia con Stewie che cerca di insegnarle a parlare correttamente.

Peter è sicuro che suo figlio Chris non lo potrà mai superare in nessuna specialità, però nella sauna scopre che invece ha un pene molto più grosso del suo. Per reazione decide di comprare una macchina rossa e lunga e di iscriversi al poligono di tiro e maneggiare fucili. Nel frattempo Meg viene presa in giro a scuola.

Peter viene colpito da un fulmine e riceve per questo la visita della Morte. Questa gli fa rivivere i suoi momenti d'amore con Lois e Peter si rende conto che dovrà dedicare più attenzioni a sua moglie se non vuole perderla. Inoltre, egli rimedia un appuntamento galante per la Morte.

Bonnie convince Lois ad iscriversi ad un corso di Tae-jistsu. Si lascia però prendere un po' troppo la mano, diventando in breve tempo cintura nera e decisamente molto violenta. Peter decide a questo punto di sfruttare l'abilità della moglie per cacciare i fastidiosi newyorchesi arrivati in città per ammirare le foglie che cambiano colore.

Meg si è innamorata di Tom Tucker, il conduttore del notiziario televisivo locale. Per questo decide di far domanda di tirocinio. Dopo aver ottenuto il lavoro, scopre con suo grande disgusto che il suo collega sarà Neil Goldman, il più sfigato della scuola, da sempre innamorato di lei.

Peter decide di invitare il suo capo, il signor Weed, a cena a casa sua su consiglio di Lois. Sfortunatamente, durante la serata il signor Weed muore. Peter decide quindi di perseguire il suo sogno che dura da 25 anni: diventare un giostraio alla fiera rinascimentale di Quahog.

Dopo un periodo di inattività, Peter si decide a trovarsi un nuovo lavoro: decide di fare il pescatore e chiede un prestito alla banca. Non si accorge però che, così facendo, ha perso tutto quello che aveva. Per riuscire a recuperare quanto perduto, egli decide di dare la caccia al leggendario pesce divora-uomini.

Peter e Lois decidono di provare ad avere un altro bambino. Stewie però non è molto d'accordo e cerca di evitare in tutti i modi che i genitori facciano l'amore. Dopo aver provato in tutti i modi, Stewie decide di usare un suo marchingegno che gli permette di introdursi nel corpo di Peter ed eliminare il problema alla radice.

Dopo aver identificato il ladro colpevole di un furto, Chris è in pericolo di vita ed è per questo inserito con tutta la sua famiglia nel programma protezione testimoni. I Griffin sono costretti a trasferirsi nel profondo Sud, dove cercano di ricominciare una nuova vita. Peter e Brian diventano i nuovi sceriffi del paese.

Brian vive una fase delicata della sua vita. Quando la famiglia decide di andare in visita presso la villa dei genitori di Lois, le frustrazioni sessuali di Brian si scatenano contro la cagnolina Brezza di Mare. Il veterinario conferma che la cagnolina è incinta, ma Brian viene allontanato da lei e per questo decide di andare in tribunale.

Quando Peter nota che suo figlio si sta troppo avvicinando alla cultura afroamericana, decide di portarlo al museo delle tradizioni irlandesi, quelle da cui discende. Tuttavia lì scopre di aver avuto un antenato afroamericano.

Joe perde la fiducia in se stesso dopo aver fallito nel catturare un ladro durante un inseguimento. Peter si offre di tirargli su il morale allenandolo per il decathlon della paraolimpiadi. Per farlo vincere, tuttavia, versa nella sua borraccia una bevanda contente steroidi.

La vigilia di Natale per i Griffin non è delle migliori: Peter butta via tutti i regali e la famiglia è così costretta a fare shopping proprio il giorno prima di Natale. Nel frattempo, a casa Brian brucia tutta la cena preparata da Lois.

Dopo aver frequentato numerosi locali per single ed essersi depresso e alcolizzato, Brian viene arrestato per guida in stato di ebrezza e condannato all'assistenza di una signora anziana isterica. Nel frattempo Peter decide di lasciarsi crescere la barba, che diventa un rifugio per uccelli.

Brian si presenta per fare l'audizione al teatro locale, ma nell'occasione viene notato il talento di Stewie, che viene iscritto ad una scuola di recitazione. Lì conosce Olivia, con la quale avrà un rapporto di amore-odio. Intanto Peter salva in mare un uomo, che si scopre poi essere un nudista.

Lois incontra mentre fa spese un vecchio amico conosciuto ai tempi della scuola, con il quale comincia a ricordare il passato. Quando Peter lo scopre diventa geloso e va su tutte le furie. Nel frattempo, Brian e Stewie rimangono incollati per sbaglio a causa di una colla molto efficace.

Brian e Stewie finiscono in Arabia Saudita dopo aver preso l'aereo sbagliato per raggiungere l'Europa, dove Stewie vorrebbe visitare gli studi del suo programma televisivo preferito. Intanto Peter e Lois hanno un incontro con i loro idoli: i Kiss.

Episodio speciale in cui Stewie e Brian leggono la posta dei telespettatori e cercano di rispondere alle seguenti domande: che cosa accadrebbe se i Griffin fossero piccoli? Che cosa accadrebbe se Peter trovasse il genio della lampada? Che cosa succederebbe se i Griffin avessero poteri da supereroi?