Peter spende tutti i suoi risparmi in biglietti della lotteria e il resto della famiglia s'infuria. Peter però è fortunato e vince, diventando milionario: i problemi, però, non tardano ad arrivare nonostante la nuova ricchezza.

Una forte tempesta colpisce Quahog e Brian, per passare il tempo e calmare i nervi, fa uso di una sostanza sospetta. Nel frattempo, Meg inizia a essere stufa di essere il bersaglio preferito del resto della famiglia.

Quagmire finisce in ospedale e sua sorella accorre col fidanzato per prendersi cura di lui. Man mano che riprende un po' di salute, però, Glenn si accorge che è proprio sua sorella ad avere più bisogno d'aiuto nella famiglia.

Stewie si accorge per sbaglio di riuscire a guidare e decide di andare in giro per la città in automobile, con esiti disastrosi. Nel frattempo Peter stringe amicizia con il suo nuovo vicino di casa, un attore di Hollywood molto famoso.

Brian e Stewie viaggiano ancora una volta nel tempo. Ben presto si accorgono però di non riuscire a tornare e rimangono nel passato, rivivendo vari momenti che hanno contraddistinto la storia della famiglia nelle scorse stagioni.

Durante il pranzo del ringraziamento a casa dei Griffin, Kevin Swanson, il figlio di Joe che tutti credevano morto, torna dall'Iraq. Joe, deluso dal figlio, tenta di arrestarlo per diserzione, ma il buon senso alla fine ha la meglio.

Dopo che la famiglia si ritrova con l'auto in panne durante un viaggio ed è costretta a fermarsi per qualche giorno all'interno di una comunità Amish, Meg conosce Eli, un ragazzo Amish, e se ne innamora, causando una disputa tra Peter ed Ezekiel, padre del ragazzo.

Stanchi della routine quotidiana, Peter, Joe, Quagmire e Cleveland (temporaneamente tornato a Quahog) decidono di fare un viaggio in Georgia senza le mogli. Una volta passato il confine, però, vengono arrestati da uno sceriffo sadico che li condanna ai lavori forzati.

Il padre di Lois comincia a dare segni di cedimento: si addormenta alla guida, ma miracolosamente ne esce illeso. I Griffin decidono di mandarlo in una casa di riposo in Florida e Carter decide di andare a vivere lì con sua moglie Barbara.

Dopo il suo diciottesimo compleanno, Meg si lascia sedurre dal subdolo Quagmire e comincia a uscire con lui. Alla fine riesce pure a trascinarla nel suo cottage di montagna per chiudere il cerchio, ma Peter si oppone.

A una serata dedicata alle persone disabili Brian conosce Kate, una ragazza cieca, e se ne innamora. Comincia a uscire con lei, ma scopre che detesta i cani. Brian decide allora di non dirle che è un cane e di continuare a frequentarla.

Stewie stringe amicizia con Scotty, un bambino affetto da linfoma di Hodgkin, una malattia curabile. Hope e Ben, i genitori di Scotty, sono però dei cristiani scientisti: non approvano le cure dato che vanno contro la loro religione, e credono che la guarigione di qualsiasi malattia si ottenga solo attraverso la preghiera.

Peter scopre che Tom Tucker, conduttore del TG di Channel Five, ha recitato in Halloween 4 e ha un sogno nel cassetto: tornare a fare l'attore a Hollywood. Peter allora si offre come agente e lo porta a Hollywood.

Un traghetto carico di Mercedes-Benz affonda nel porto di Quahog e Peter, Quagmire e Joe cercano di ripescarne qualcuna. Conoscono così Billy, un delfino che procura a Peter il marchio Mercedes preso dal cofano di un'auto.

Invischiato in problemi finanziari, Mort chiede aiuto a Peter e Quagmire per salvare la sua farmacia. Tutto prende una brutta piega quando i tre decidono di bruciare la farmacia per prendere i soldi dell'assicurazione.

Quando Peter e Chris vanno a un campo per persone grasse, si imbattono in un serial killer che uccide ragazzini sovrappeso. Intanto, Stewie rimane traumatizzato dalla spaventosa copertina dell'album dei Queen News of the World.

Un'apparente serata normale tra amici prende una brutta piega quando Peter, Joe, Brian e Quagmire si svegliano in un ospedale e scoprono che i loro ricordi sono stati cancellati e che la città è deserta. Che cosa faranno ora?

Dopo la cancellazione di uno dei suoi show preferiti, Peter decide di creare un nuovo programma d'intrattenimento per bambini con protagonista un pupazzo molto simile a Lois. Nel frattempo, Meg inizia a lavorare all'ospedale come stagista.

Stewie conosce una bambina e scopre di avere molto in comune con lei, incluso l'amore per le armi e per le uccisioni. Intanto, Peter e Quagmire portano la loro amicizia a un nuovo livello, ma a Lois la situazione non piace molto.

Quando Meg viene rapita durante il suo viaggio in Europa, Brian e Stewie partono per Parigi nella speranza di ritrovarla. Il compito sarà tutt'altro che facile, perché Meg sta per essere venduta a un ricchissimo sceicco arabo.

Dopo che il governo di Quahog cerca di chiudere un business illegale di Peter, quest'ultimo si unisce al Tea Party e successivamente a una campagna per far fallire il governo. Intanto, Carter ottiene benefici dal caos in città.

Continua una popolare tradizione dello show: Brian e Stewie leggono le mail. Vengono proposte una versione britannica de I Griffin, Peter che ottiene il potere di trasformare qualsiasi cosa tocchi in Robin Williams e il mondo attraverso gli occhi di Stewie.