House, ormai in prigione, si ritrova a dover convivere con le regole del carcere e i pegni da pagare per non correre rischi. Mentre viene minacciato di ripercussioni se non si procura venti pasticche Vicodin, si interessa al paziente che la dottoressa Adams ha in cura in infermeria e come al solito è pronto a tutto per dimostrare di avere ragione.

Con una paziente in attesa di un trapianto e dei polmoni da curare, Foreman - nuovo primario di medicina - riesce a trovare un accordo col giudice e a far uscire House di prigione, il quale improvvisamente si ritrova con una nuova assistente, Chi Park, il suo vecchio ufficio smantellato e a dover affrontare l'ostilità il suo migliore amico, Wilson.

Benjamin, un uomo spropositatamente generoso, viene ricoverato in ospedale con i sintomi di una disidratazione ma House sospetta che il suo esagerato altruismo sia sintomo di una malattia e cerca quindi di coinvolgere Thirteen nella speranza di riaverla nel team insieme a Park ed Adams, che nel frattempo ha perso il lavoro nell'infermeria del carcere.

Thad Barton, facoltoso uomo d'affari , viene ricoverato al Plainsboro sotto le cure del team di House, che non perde occasione per "barattare" la cura con la donazione di un generoso assegno per rimettere in piedi il proprio dipartimento e poter assumere Adams, Chase e Taub. Intanto Park deve affrontare la decisione dell'ospedale sul suo eventuale licenziamento.

House ed il suo team - con il ritorno di Chase e Taub - hanno a che fare con Bob Harris, un paziente molto amato dalla sua comunità e dalla sua famiglia ma che nasconde un segreto causa della sua malattia. Intanto House mette la pulce nell'orecchio a Taub sulla paternità delle sue due figlie.

Un giovane viene ricoverato per un ictus e la madre coglie l'occasione per cercare di dissuaderlo dal diventare clown come il suo defunto padre. L'occasione - e i segreti che nasconde la famiglia del paziente - porta House ad indagare sulla vita da padre di Taub e su come i genitori abbiano in un modo o nell'altro segnato negativamente la vita di tutti.

House ha tra le mani il caso di un bambino di quattro anni deceduto per cause ancora ignote e diviene ossessionato dal trovare la soluzione, a costo di rischiare la sua libertà vigilata. Intanto il team ha a che fare con un'adolescente affetta da un trauma che non ricorda e Park cerca di capire come mai Chase sia improvvisamente interessato ad al suo aspetto fisico.

Un abile procuratore soffre di un presunto attacco di cuore ma nella sua casa Adams e Park scoprono un segreto arsenale che il paziente ha creato in caso di emergenza, fatto che farà sospettare di un disordine psicologico. Intanto Wilson cerca di smascherare House con qualcosa che quest'ultimo tiene nascosto, mentre Taub vuole rianimare la vita sentimentale di Foreman.

Un uomo affetto da Alzheimer comincia a presentare sintomi non collegabili alla sua malattia e Foreman consulta il team di House per risolvere il caso. Intanto Wilson ha a che fare con una coppia che si dichiara asessuale ed House non perde occasione per confermare la sua teoria e dimostrarne la causa medica.

House si accorge che una giovane ragazza arrivata alla clinica dell'ospedale è in realtà una senzatetto e - una volta peggiorata la sua condizione - si scontra con Adams su cosa sia giusto, chiamare i servizi sociali o curarla e lasciarla andare. Intanto Taub fa fatica ad empatizzare con le sue figlie e Foreman continua il rapporto clandestino con Anita.

Una reazione improvvisa e rabbiosa di un paziente mette in pericolo la vita di Chase. Walter Cofield, neurologo, viene incaricato di indagare sul caso ed eventualmente prendere provvedimenti sulla libertà vigilata di House e su lo status di primario di medicina di Foreman.

Dopo tre settimane dall'incidente, Chase torna a lavoro e instaura un particolare legame con l'ultima paziente in cura dal team, Moira, una futura suora in procinto di prendere i voti. Intanto House e Taub ingaggiano una battaglia a suon di scherzi.

Joe Reese organizza seminari su come l'uomo dovrebbe essere più simile alla donna per avere un matrimonio migliore, ignorando come tutto questo sia sintomo di una mancanza di testosterone. Intanto Dominika torna in città in vista dell'incontro con l'ufficio immigrazioni per convalidare il falso matrimonio con House, mentre quest'ultimo decide di dare il via ad una gara per eleggere il Team Leader.

La madre di House - Blythe - arriva in città ed il figlio fa di tutto per evitarla e non farle conoscere Dominika, ignorando che la madre sia in compagnia di Thomas Bell, l'uomo che House crede essere il suo vero padre. Intanto il team ha a che fare con un ragazzo non vedente che si sente male poco prima di chiedere alla propria ragazza di sposarlo.

Un giovane militare accusato di tradimento viene ricoverato, ma rifiuta i trattamenti finché l'esercito non gli permetterà di conoscere la verità su suo padre. Intanto House mette a punto un elaborato piano per capire di chi può fidarsi tra i membri del suo team.

Un giovane giocatore di hockey - Bob Hatcher - collassa sul campo dopo una rissa e il giudizio imparziale di Taub viene messo in dubbio quando si ritrova a contestare l'inutile violenza nello sport. Intanto Chase aiuta Park a risolvere i problemi che ha a casa, mentre House da' a Wilson una notizia sconvolgente.

House cerca di rimpiazzare la sua prostituta preferita che ha deciso di sposarsi allestendo dei provini in ufficio e avvalendosi dell'aiuto di Dominika. Intanto viene ricoverato un uomo, Henry, che ha come fidanzata una bambola dalle sembianze umane del valore di settemila dollari.

Mentre un bambino viene ricoverato col sospetto che i suoi incubi possano danneggiarlo fisicamente al risveglio, il rapporto tra House e Dominika si fa sempre più intimo, fatto che crea sensi di colpa nel dottore per averle nascosto la lettera dall'ufficio immigrazione. Intanto Wilson porta con sé una notizia sconvolgente.

Mentre il team ha a che fare con una bambina di sei anni affetta da una condizione genetica dalla nascita ma che continua a presentare sintomi non a questa riconducibili, House scopre che Wilson ha intenzione di sperimentare da solo una cura potenzialmente fatale per diminuire le dimensioni del suo tumore in modo da poterlo operare.

Il patologo dell'ospedale, Peter Treiber, si sente male durante un'autopsia e viene preso in cura dal team con specifico ordine di essere curato da House. Quest'ultimo però viene trascinato da Wilson in un viaggio on the road, costringendo Chase a mentire al paziente.

Wilson non vuole passare il resto della sua vita in cura e decide quindi di sospendere la chemioterapia e chiedere aiuto a Thirteen su come affrontare l'idea di avere una data di scadenza, nonostante House faccia di tutto per fargli cambiare idea. Intanto il team affronta il caso di uno studente con frequenti epistassi e che sente la voce di suo fratello deceduto dieci anni prima.