Dopo aver rintracciato un nuovo Inumano, lo S.H.I.E.L.D. si ritrova faccia a faccia con un'altra misteriosa organizzazione capitanata da Rosalind Price, anch'ella alla ricerca di persone con poteri. Nel frattempo Fitz non si dà per vinto e fa di tutto per poter ritrovare Jemma, mentre Hunter promette una caccia all'uomo per vendicarsi di quello che Ward ha fatto a Bobbi.

Quando Fitz ottiene la prova che il misterioso monolite è in realtà un portale, Coulson decide di chiedere aiuto all'Asgardiano Elliot Randolph, il quale li conduce ad un castello in Gloucestershire. Nel frattempo Ward è alla ricerca di un ragazzo la cui famiglia rientrava negli alti ranghi dell'Hydra, mentre Hunter rintraccia May e la convince ad unirsi alla sua missione.

L'ATCU sferra un attacco mediatico contro Lincoln, il quale si ritrova costretto a chiedere aiuto allo SHIELD, mentre Coulson e Rosalind cercano di trovare un accordo. Nel frattempo May e Hunter sono sulle tracce di Ward, e Jemma fatica a trovare pace dopo essere tornata sulla terra.

Dopo aver acconsentito a condividere informazioni e risorse con Rosalind e l'ATCU, Coulson ed il suo team sono alla ricerca di un individuo che potrebbe essere coinvolto con l'Inumano che sta lasciando una scia di vittime sul suo cammino. Nel frattempo May teme che Hunter stia mettendo a rischio la sua incolumità, mentre Jemma ancora non ha rivelato a Fitz il desiderio di riaprire il portale.

Il calvario di Simmons sul misterioso pianeta inizia con la convinzione che Fitz troverà un modo per salvarla, ma quando le settimane cominciano a passare ed il sole non si fa mai vivo, la scienziata decide di avventurarsi nell'ostile paesaggio che la circonda. Presto scoprirà di non essere sola.

Dopo l'incidente che ha coinvolto Andrew —salvatosi per miracolo— ad Hunter viene proibito di continuare nella missione mentre May approva il reintegro di Bobbi, considerata pronta per combattere. Nel frattempo Coulson preme perché Rosalind gli mostri la base dell'ACTU, mentre Ward viene contattato da Gideon Malick.

Con le prove di un suo coinvolgimento, May confronta Andrew chiedendogli spiegazioni su quanto accaduto, mentre Lincoln si mette in contatto con Mack. Nel frattempo Coulson è pronto a discutere la presenza degli Inumani sulla Terra con il presidente degli Stati Uniti, mentre Jemma consegna a Fitz il cellulare con i dati e le registrazione raccolte sul misterioso pianeta.

Dopo essersi guadagnato la sua fiducia, Coulson invita Rosalind ad un tour nella base segreta dello SHIELD, mentre Hunter e Morse si fingono agenti FBI per infiltrarsi all'interno dell'ATCU e scoprirne i segreti. Nel frattempo Ward è alla ricerca di una cassaforte con all'interno una reliquia tramandata di generazione in generazione, mentre Malick coglie l'occasione per spiegargli l'origine dell'HYDRA.

Ward esegue il suo piano di vendetta personale nei confronti di Coulson, e quest'ultimo ne rimane talmente affetto da rischiare la sua vita e quella del team pure di mettere fine al loro eterno duello. Nel frattempo Malick è pronto ad aprire il portale, ma per assicurarsi il ritorno dei suoi uomini ha bisogno delle conoscenze di Fitz e Simmons.

Mentre il team guidato da Mack cerca di fare fuori i soldati dell'HYDRA per infiltrarsi nel castello, Simmons cerca di liberarsi e si imbatte in Andrew. Nel frattempo, dopo essere arrivati sul pianeta Fitz conduce Ward ed i suoi uomini nel rifugio di Will, mentre Coulson si mette alla ricerca del gruppo.

Coulson è sempre più determinato ad incastrare Malick ed eliminare la minaccia Hydra una volta per tutte, ma per farlo ha bisogno di usare la memoria di Werner Von Strucker. Nel frattempo Daisy e Joey si recano in Colombia per occuparsi dell'ultimo avvistamento di strani poteri, mentre il cadavere di Ward ritrova vita con l'arrivo di Hive.

Coulson si ritrova costretto ad unire le forze con Talbot, recentemente promosso a capo dell'ATCU, per presenziare ad un simposio internazionale sugli Inumani, un incontro a cui Malick è sospettato di aver inviato uno dei suoi uomini. Nel frattempo Lincoln e Daisy scoprono di avere una considerazione opposta dei loro poteri, mentre Hive chiede in sacrificio cinque innocenti.

Hunter e Bobbi si ritrovano in Siberia per smascherare i piani di Malick, che coinvolgono un santuario per gli Inumani, ma presto scoprono di essere stati catapultati all'interno di un complotto omicida e, nonostante l'aiuto del team, l'equilibrio di quest'ultimo verrà alterato per sempre.

I Watchdogs, una cella terroristica che punta all'eliminazione della "minaccia" aliena, attaccano un edificio dell'ATCU e Mack si trova costretto ad abbandonare i piani fatti col fratello Ruben per assistere il team. Nel frattempo Coulson e Lincoln si mettono sulle tracce dell'ex agente SHIELD a capo del gruppo, mentre Simmons e May cercano di rintracciare Andrew.

Daisy assiste ad uno sguardo sull'immediato futuro in seguito al contatto con un Inumano, ed il team SHIELD cerca di dimostrarle di essere in grado di cambiare il proprio destino. Nel frattempo Hive decide di dare a Malick un assaggio del potere che brama, mentre May si ritrova ad affrontare l'ex marito prima di quanto previsto.

Malick è attanagliato dalla visione della sua morte, e quando scopre che Hive è pronto a rivelare la sua vera natura i suoi timori continuano a crescere ed il suo passato torna a farsi sentire. Nel frattempo Coulson guida parte del suo team nel tentativo di catturare Giyera, mentre Daisy e Lincoln sono in missione per trovare risposte sugli Inumani e i Kree.

Daisy chiede l'aiuto di Elena e Joey, i quali si uniscono a Lincoln nel tentativo di salvare il resto della squadra, ancora sotto assedio dagli uomini a servizio di Hive. Quest'ultimo però ha un asso nella manica, e decide di usare i suoi poteri per assicurarsi che uno degli Inumani giochi a suo favore.

Coulson e May si mettono sulle tracce di Daisy nel tentativo di salvarla dalle grinfie di Hive. Quest'ultimo, dopo aver reclutato Alisha e James, mette in moto una nuova fase del suo piano, la quale include l'intervento dello scienziato Holden Radcliffe.

Radcliffe ottiene gli strumenti necessari per trovare un metodo che riesca a trasformare gli umani in Inumani, ma quando il primo tentativo fallisce Hive capisce che l'ingrediente necessario si trova nel DNA dei Kree. Nel frattempo Fitz e Simmons cercano di unire i risultati della ricerca di Radcliffe con la loro potenziale cura al gene inumano, e Lincoln si offre volontario come cavia.

Lo SHIELD risente scontro tra Tony Stark e Steve Rogers sugli accordi di Sokovia quando Talbot chiede a Coulson di registrare gli Inumani che fanno parte del suo team. Nel frattempo Daisy cerca di convincere Lincoln a raggiungerla, mentre il nuovo esperimento di Radcliffe dona ad Hive un un gruppo di fedeli soldati.

May, Mack, Elena e Lincoln rintracciano Hive nel pacifico e cercano di impedirgli di lanciare il missile che che metterebbe in atto la seconda fase del suo piano, mentre Talbot e Fitz tentano di ottenere i codici nucleari dal ministero della difesa. Nel frattempo Daisy è bloccata in una cella di contenimento, ancora incapace di perdonarsi per quello che ha fatto sotto il controllo di Hive.