Peter e Lois decidono di fare una seconda luna di miele, ma quando Peter fa un incidente in macchina si presenta a un hotel di lusso facendo finta di essere Mel Gibson per poter alloggiare nella sua suite. Lì trovano una copia del sequel de "La passione di Cristo" e fanno di tutto per distruggerla ed evitare al mondo un secondo episodio del film.

Brian diventa supplente di inglese nella scuola di Chris dopo che la sua insegnante ha vinto la lotteria e ha deciso di andarsene. Presto però Brian viene trasferito in una classe di ragazzi disagiati e il suo posto viene preso dalla signorina Lockheart che cattura subito le attenzioni degli studenti, in particolare di Chris.

Dopo aver ammirato con invidia i successi raggiunti dai suoi amici, Peter si rende conto che non ha nulla di cui essere fiero. Decide perciò di entrare nel Guiness dei Primati per essere l'uomo che ha inghiottito più monete nella storia, ma il tentativo ha qualche effetto collaterale: egli infatti diventa cieco.

Dopo essere stata rifiutata per l'ennesima volta da un ragazzo, Meg è disperata e chiede aiuto. Lois la porta a fare shopping al centro commerciale, dove ha l'occasione di partecipare al "Brutto Anatroccolo" e farsi una nuova immagine. Nel frattempo, Peter cerca di mettere su una band con i suoi amici.

Peter, dopo aver sentito un urlo di Loretta, accorre in suo aiuto pensando fosse in pericolo. Scopre però che sta tradendo suo marito. Più tardi capisce che l'uomo con cui lo tradisce è Quagmire e decide di raccontare tutto a Cleveland. Egli ha però una strana reazione...

Dopo aver vinto una partita a Trivial Pursuit, Peter crede di essere un genio. Per provare che si sbaglia, Brian lo convince a fare il test per misurare il suo QI. Il risultato è pessimo, visto che Peter viene considerato ritardato. Peter non si fa problemi a usare il suo handicap per ottenere benefici di ogni tipo.

Un programma televisivo che cerca di trovare lo scapolo adatto per una giovane donna fa tappa a Quahog. Brian viene scelto per partecipare, anche se a lui il programma non piace. Nel frattempo un brufolo sulla faccia di Chris prende il controllo dei suoi comportamenti, causando non pochi problemi.

Peter continua a fare aggiungere i suoi acquisti in farmacia al conto, ma quando Mort gli dice che è arrivata l'ora di saldare il debito, Peter non sa come fare e decide di vendere sua figlia Meg al farmacista, che poi la "regala" al figlio Neil. Nel frattempo, Stewie si innamora della sua nuova babysitter.

Lois si fa prendere dalla cleptomania, fino a che questa sua "malattia" non la spedisce direttamente in prigione. La sua mancanza in casa Griffin si fa sentire, al punto che Peter escogita un piano per farla evadere, costringendo però la famiglia a vivere nascosta come fuggitivi a Chinatown.

Mentre Stewie organizza in casa la sua personale società di marketing, Lois riesce a realizzare il sogno di una vita: diventare una modella. Entrando nel giro, tuttavia, si fa contagiare da tutti i vizi del mestiere. Intanto, Brian ha bisogno di soldi per pagarsi le cure mediche e per questo decide di lavorare per Stewie.

L'amicizia tra Peter e Brian viene messa a dura prova quando quest'ultimo inizia a frequentare l'insegnante di Meg. Peter trova presto un valido sostituto in James Woods, arrivato in città dopo che qualcuno ha proposto di rinominare la James Woods High School in onore di Martin Luther King Jr.

Quando Peter e i suoi amici decidono di andare a pescare, la loro barca viene colpita da una tempesta e i quattro si trovano naufraghi su un'isola deserta; le loro famiglie temono il peggio. Vengono però salvati mesi dopo da una nave cargo. Tornato a casa, Peter scopre che Lois ha un nuovo marito.

Chris è terrorizzato dal suo primo giorno di scuola, visto che essendo al primo anno è considerato un "novellino" e bersaglio di tutti i bulli. Per questo decide di scappare arruolandosi nei corpi di pace e andando nella giungla. Intanto Peter inizia già a stufarsi del nuovo lavoro alla fabbrica di birra.

Un incidente durante la consegna degli Emmy Awards costringe l'FCC a censurare gran parte dei programmi preferiti da Peter. Arrabbiato per la decisione, egli decide di mettere in piedi la sua personale stazione televisiva, PTV, con programmi condotti dagli stessi membri della famiglia. Fino a che l'FCC non arriva anche a Quahog.

Dopo aver scritto un articolo molto apprezzato per un giornale locale, Brian ha la possibilità di andare a lavorare al New Yorker. Quando però si scopre che non ha mai finito il college, egli perde il lavoro, decidendosi quindi di tornare alla Brown University per finire gli studi.

Lois, dopo essere stata convocata a scuola dalla maestra, si convince che alcuni comportamenti di Stewie siano dovuti al carente rapporto tra lui e suo padre. Per questo ordina a Peter di passare più tempo con lui. Nel frattempo, Chris inizia un'amicizia con l'anziano vicino di casa, Herbert.

Lois scopre di avere un fratello di cui aveva sempre ignorato l'esistenza e trascina tutta la famiglia dall'altra parte del paese per ritrovarlo. Scoprono però che si trova in un istituto di salute mentale; Lois pensa che in realtà si tratti di un errore e lo convince a trasferirsi a vivere a casa loro.

Il padre di Peter, un uomo molto religioso, fa visita alla famiglia Griffin, cercando anche di imporre il suo credo a tutti i componenti. Peter, come reazione, decide di creare una religione tutta sua, fondando una chiesa dove si venera Fonzie.

Brian è vittima di un incidente che lo porta a vivere un'esperienza vicina alla morte. Una volta uscito dall'ospedale decide che vuole dare una svolta alla sua vita e forma una band per esibirsi con Frank Sinatra Jr. Nel frattempo, Meg si unisce a un gruppo dopo-scuola, finendo per fingere di essere lesbica.

All'incontro con i vecchi compagni di scuola, Peter cerca di mettersi in luce nei confronti delle vecchie conoscenze. Finisce per essere notato da Tom Brady, che gli offre un posto come giocatore di football nei Patriots. Intanto, Brian deve restituire del denaro a Stewie che non usa mezze misure per ottenere quanto gli spetta.

Quando Peter vince come premio una cameriera per una settimana, Quagmire si innamora a prima vista di lei, fino a chiederle di sposarlo. Dopo aver giurato fedeltà in Chiesa, i panni di marito cominciano a stargli stretti e chiede aiuto agli amici per riuscire ad uscire dalla prigione del matrimonio.

Peter si sottopone a vasectomia, perdendo qualsiasi attrattiva verso il sesso. Quando però Lois comincia a ingrassare, Peter trova nuovo interesse, anche se ormai il peso della moglie è completamente fuori controllo. Stewie intanto deve vedersela con il suo quasi-fratello Bertram che incontra al parco.

Meg ottiene la possibilità di fare la stagista per il sindaco Adam West. Brian è convinto che quest'ultimo sia corrotto e, con l'aiuto di Stewie, indaga sul suo conto. I due scoprono, con grande sorpresa, che il sindaco ha una storia con Meg. Nel frattempo, Peter e Lois tornano a esibirsi nei locali come ai vecchi tempi.

Dopo aver letto un racconto erotico, Peter vuole scriverne uno tutto suo. Lo fa pubblicare dal padre di Lois, Carter, che però viene denunciato e processato per questo motivo. La causa finisce male e lui perde tutti i soldi. Nel frattempo, Stewie si allena per le olimpiadi.

Il cugino gay di Brian, Jasper, fa visita alla famiglia Griffin con il suo fidanzato Ricardo e annuncia che vorrebbe sposarsi proprio nella loro casa. Le cose si complicano quando il sindaco West fa bandire i matrimoni gay, col solo scopo di distrarre l'attenzione da uno scandalo causato da lui stesso. Brian decide quindi di impegnarsi in prima persona e protestare.

Peter si sente in competizione con Joe, che ha appena installato un nuovo home theatre, per cui decide di costruire un vero e proprio multisala nel cortile. Scavando scopre i resti di un capo tribù indiano. Il cimelio rende la casa dei Griffin vittima di una maledizione, la cui prima vittima è Stewie.

Dopo che alcuni ladri sono entrati in casa, la famiglia Griffin cerca riparo e sicurezza nella panic room di Peter. Qui però rimangono intrappolati senza via d'uscita; per intrattenere la famiglia, Peter decide di raccontare la storia dei suoi antenati.

Dopo aver perso una gara di nuoto, Stewie cerca di sbarazzarsi del suo rivale facendo cadere la postazione del bagnino. I suoi piani però non vanno come dovuto e arriva persino a rischiare la vita, vivendo un'esperienza che sembra cambiargli l'esistenza.

Stewie convince Brian ad accompagnarlo a San Francisco, là dove vuole trovare un uomo, visto poco prima in televisione, che è convinto sia lui stesso da adulto. I due sono accompagnati da Quagmire che ha un nuovo camper.