Nella sua battaglia contro Berlin, Reddington scopre che il suo acerrimo nemico gli ha messo alle costole il temibile Lord Baltimore, il quale minaccia un'importante persona nel passato dell'ex criminale. Nel frattempo, Liz è convinta che Tom sia ancora vivo, mentre Cooper ha deciso di andare in pensione dopo l'incidente che lo ha quasi ucciso.

Una banca di Varsavia, la Monarch Douglas Bank, viene rapinata e i suoi traffici illegali vengono esposti: Ressler e Liz vengono messi a capo dell'indagine, ma quest'ultima comincia a sospettare della salute del partner. Nel frattempo Naomi si trova ancora prigioniera di Berlin, mentre Red lascia una scia di sangue e cadaveri sul suo cammino nel tentativo di salvarla.

Il ritrovamento di un cadavere privo del cuore fa scattare una serie di indagini su un giro di traffici illegali di organi capitanato dal misterioso dottor Covington. Nel frattempo, Red rimane vittima dei sotterfugi di uno dei suoi associati nel tentativo di spodestarlo dal ruolo di comando, mentre nella squadra di Cooper arriva l'agente Samar Navabi, di cui Liz è sospettosa.

Una serie di casi vede coinvolti cittadini apparentemente innocui vittime di improvvisi scatti di rabbia culminati in violenze: Liz viene messa sulla strada per risolvere il caso, di cui un esperto in psicologia sociale è colpevole. Nel frattempo, Raymond cerca di convincere Naomi ed il marito ad accettare la sua protezione.

La squadra FBI di Cooper si ritrova faccia a faccia con un ecoterrorista, che - in nome della purificazione del pianeta via estinzione della razza umana - comincia a diffondere il virus della peste. Nel frattempo, Liz cerca di far perdere le sue tracce all'uomo che la sta pedinando, mentre Red è alla disperata ricerca di quella che potrebbe essere sua figlia.

Mentre la sempre più invalidante dipendenza dagli antidolorifici influenza il rendimento di Ressler, il team indaga sul ritrovamento di un cadavere brutalmente mutilato che le correnti dell'oceano Atlantico hanno trascinato fino alla Russia. Nel frattempo Liz - stufa di avere un associato di Reddington tra i piedi 24h su 24 - decide di risolvere la situazione nell'unico modo possibile.

Dopo l'uccisione di uno scienziato nucleare iraniano in un'operazione co-diretta dal Mossad e dalla CIA, Red informa Keen e Navabi che l'Iran è pronta al contrattacco: il target scelto è una scienziata nucleare americana e l'assassino incaricato è soprannominato Scimitar. Nel frattempo, Liz continua a tenere prigioniero Tom in una barca, cercando di estorcergli informazioni su come rintracciare Berlin.

La vera identità di Zoe viene rivelata, e la confessione porta ad un'inaspettata - e temporanea - alleanza tra Red e Berlin nel tentativo di rintracciare il misterioso uomo che si fa chiamare "The Decembrist". Nel frattempo dopo che il nascondiglio di Tom è stato scoperto, quest'ultimo cerca di convincere Liz a lasciarlo andare, per poterla aiutare nel rintracciare Berlin.

Reddington viene catturato in Hong Kong e trasportato in una prigione clandestina e sperduta nel mare di Bering; il vero obiettivo dell'ex ricercato è quello di avvisare di un'imminente evasione di uno dei prigionieri, Luther Braxton, il quale è alla ricerca di un codice che può garantire accesso ai sistemi della CIA e dei piani ancora più alti, che gli permetterà di mettere le mani sul cosiddetto Fulcrum.

Dopo aver colpito la prigione, Cooper tenta di convincere Goodson a mandare una squadra di soccorso per salvare entrambi i loro team. Nel frattempo Braxton ha rapito Elizabeth, con l'obiettivo di scoprire a qualsiasi costo dove si trovi il Fulcrum, e Reddington si mette subito sulle sue tracce.

Denisov, a capo di un'organizzazione separatista in Uzbekistan, rapisce un prete sapendo che quest'ultimo in realtà è un agente al servizio della CIA; il suo obiettivo è attirare l'attenzione degli americani per risolvere una questione che riguarda un oleodotto e una società chiamata Anneca Oil. Intanto Liz chiede a Aram di aiutarla con il Fulcrum, mentre un detective indaga sulla scomparsa dell'uomo che Tom ha ucciso durante la sua prigionia.

Red informa Liz sul poligamo e miliziano Justin Kenyon, leader di una chiesa che professa il cosiddetto culto del "Silver Bear Prophecies", potente ed intoccabile grazie alla squadra di prestigiosi avvocati che lo difendono, i quali vengono però pagati grazie ad attività illegali che aiutano indirettamente il mondo criminale. Nel frattempo l'ex ricercato chiede aiuto a Glen per localizzare la cassaforte che Fitch ha menzionato prima di morire.

Il team di Cooper è alle prese con un serial killer, il cosiddetto Deer Hunter, un caso per il quale Red offre il suo aiuto, a patto che Liz ammetta di stare mentendo a proposito del Fulcrum. Nel frattempo l'ex fuggitivo ottiene un incontro con il misterioso uomo il cui numero ha trovato nella cassaforte, ma non prima di assicurarsi che il testimone che cerca di incriminare Keen abbia un buon motivo per non farlo.

Reddington informa Liz che Madeline Pratt è stata rapita da una potente e benestante famiglia, i King, i quali fanno parte di una dinastia che si intrattiene con aste clandestine in cui vengono venduti personaggi scomodi e materiale di contrabbando. Nel frattempo Tom contatta l'ex moglie all'indomani di una nuova missione sotto copertura.

Keen viene chiamata a testimoniare in corte, ancora sospettata di aver ucciso il capitano portuale; quando il vice Procuratore Generale tenta di eliminare questa minaccia con la scusa della sicurezza nazionale, l'agente FBI si ritrova costretta a confessare importanti dettagli davanti ad un giudice. Nel frattempo Reddington è sulle tracce del cosiddetto "Major", colui che ha plasmato Tom Keen fin dalla tenerà età.

Mentre le prove contro Liz continuano ad accumularsi e a confermare il suo diretto coinvolgimento nell'omicidio del Capitano di porto, Reddington e Ressler cercano di esonerarla attraverso l'unica soluzione: rintracciare l'ormai svanito Tom Keen e convincerlo a testimoniare e a confessare di essere l'assassino.

Il team è sulle tracce di uno scienziato che rapisce pazienti con danni cerebrali per condurre esperimenti sull'immortalità, e le indagini portano a Roger Hobbs, uno dei tanti contatti di Reddington. Nel frattempo Tom, di nuovo a Washington, cerca di proteggersi dai suoi nemici.

Reddington presenta a Liz il caso di una donna -Vanessa Cruz- specializzata in complotti e capace di far condannare per omicidio una persona completamente innocente. Quando l'agente FBI chiede aiuto con le indagini, Red usa il Fulcrum come merce di scambio, rivelando che il possesso di quest'ultimo è ormai una questione di vita o di morte. Nel frattempo Tom preme perché l'ex moglie gli consegni i passaporti trovati nel loro appartamento.

Mentre Reddington combatte per rimanere in vita dopo l'attacco, l'ex criminale chiede a Liz di rintracciare Leonard Caul, un personaggio chiave in grado di decifrare il Fulcrum ed avere così un vantaggio sul Direttore, il quale è a conoscenza del fatto che il target non è stato ancora eliminato.

Dopo aver scoperto una sua foto nell'appartamento segreto di Red, Liz cerca continua a cercare risposte sul suo passato con l'aiuto di Tom. Nel frattempo, Caul riesce a copiare i dati all'interno del Fulcrum, ma Reddington intende scoprire il piano del Direttore, e dopo la morte di Hobbs l'unico modo per raggiungere l'obiettivo è far uscire Kenneth Jasper dal letargo.

Dopo la morte di giovane studente a causa di un misterioso virus, Red informa Liz che la Cabala ha fatto arrivare dalla Russia Karakurt, un agente dell'SVR incaricato di pianificare un attacco terroristico. Intanto Tom confessa il suo vero nome all'ex moglie nel tentativo di convincerla a ricostruire un rapporto, mentre quest'ultima non si arrende e cerca di scoprire l'identità della madre.