Chuck riceve una email da Bryce, suo vecchio compagno di università e ora agente segreto sotto copertura. L'email contiene importanti segreti governativi che Chuck immagazzina inavvertitamente nella sua mente. La CIA e l'NSA con gli agenti Walker e Casey sono sulle sue tracce e rivogliono indietro i dati.

Un dottore viene inviato per risolvere il problema di Chuck, ma questi muore improvvisamente. Sarah e Casey si mettono l'uno contro l'altro e Chuck non sa più di chi si deve fidare, arrivando persino a credere che Sarah sia una killer. Le cose cambieranno quando Chuck viene rapito.

In una delle sue "visioni", Chuck capisce che il pericoloso e super-ricercato terrorista "La Ciudad" è in città, anche se nessuno sa che volto abbia. E' quindi costretto a partecipare ad un party in compagnia di Sarah, per il quale dovrà imparare a ballare il tango con l'aiuto di Casey. Durante il party Chuck si ritrova a ballare con un'affascinante donna.

Chuck viene coinvolto nell'operazione di recupero di un prezioso diamante, tenuto a Malibù da un uomo soprannominato "The Woookie". Le cose si complicano quando Carina, una vecchia amica di Sarah e anche lei agente segreto, si intromette. Anche in questo caso Chuck sarà combattuto nel decidere a chi attribuire la sua fiducia.

Chuck fa un errore scambiando un'agente segreto per una terrorista, ma quando chiede a Casey e Sarah di aiutarlo per rimediare, loro si rifiutano. Dovranno poi farlo quando Chuck viene catturato da Mei-Ling. Intanto al Buy-More viene indetta una gara sulle vendite che potrebbe mettere in pericolo il posto di Morgan. Intanto, Ellie si prepara a festeggiare come ogni anno la "Festa della mamma" con Chuck.

Chuck conosce un agente che sembra avere la sua stessa vita e vorrebbe cambiarla ed è per questo indeciso sul da farsi. Intanto è Halloween e Morgan attende come sempre di poter festeggiare con Chuck. Al Buy-More inoltre si cerca il nuovo Assistant Manager.

Chuck, anche se non vorrebbe, è costretto a tornare a Standford, l'università da cui è stato espulso. Egli è infatti, insieme a Casey e Sarah, alla ricerca di un suo vecchio professore che scopre essere anche lui un agente segreto. In questa occasione Chuck scopre anche importanti verità sulla propria vita e sul vero motivo per cui era stato cacciato con la complicità del suo vecchio amico Bryce.

Chuck incontra una ragazza, Lou, che sembra davvero interessata a lui, ma allo stesso tempo è impegnato nella relazione di copertura con Sarah. I due, a cena con Ellie e Captain Awesome, vengono messi in imbarazzo da alcune domande sulla loro vita sessuale. Intanto uno scienziato è alla ricerca di un codice e per ottenerlo usa un siero che fa dire solamente la verità.

Chuck inizia a frequentare Lou, una ragazza che lavora in un negozio di panini nel vicino centro commerciale. Purtroppo però Chuck scopre prima che Lou è coinvolta nell'importazione illegale di cibo, ma anche, a insaputa della ragazza, in qualcosa di più grande. Intanto al Buy-More nasce una nuova storia d'amore che coinvolge Morgan.

E' il giorno del ringraziamento e c'è una grande sorpresa per Chuck: il suo compagno di università che credeva morto, Bryce Larkin, è in realtà vivo. Bryce chiederà a Chuck aiuto per dimostrare che non è un agente che fa il doppio gioco come invece molti credono. Inoltre Sarah sembra ancora avere un debole per Bryce.

Chuck deve rassegnarsi al fatto che Sarah è ancora innamorata di Bryce, ma a causa della "gelosia" di Chuck rischia di saltare una missione. Riuscirà però a rimediare quando con Sarah e Casey sventa un pericoloso attacco nel porto che rischia di coinvolgere anche Morgan e Anna.

Chuck, in uno dei suoi flash, realizza che alcuni trafficanti di armi russi sono in città e, tra questi, c'è anche una donna che si rivela essere l'ex-ragazza di Casey. Egli scopre che questa è destinata a sposare uno degli uomini russi e convince Casey ad intervenire. Intanto Ellie e Devon sono ai ferri corti.